Diagnosis sindrom produksi ACTH ektopik

Adanya sindrom produksi ACTH ektopik dapat dicurigai dengan adanya peningkatan cepat kelemahan otot dan hiperpigmentasi yang khas pada pasien. Sindrom ini paling sering berkembang antara usia 50 dan 60 tahun dengan frekuensi yang sama pada pria dan wanita, sedangkan penyakit Itsenko-Cushing dimulai antara usia 20 dan 40 tahun, dan pada wanita 3 kali lebih sering daripada pada pria. Dalam kebanyakan kasus, wanita jatuh sakit setelah melahirkan. Sindrom produksi ACTH ektopik yang disebabkan oleh karsinoma sel tulang, sebaliknya, lebih umum terjadi pada perokok pria muda. Sindrom ACTH ektopik jarang ditemukan pada anak-anak dan orang tua.

Kasus langka sindrom produksi hormon adrenokortikotropik ektopik yang disebabkan oleh nefroblastoma dideskripsikan pada seorang gadis Jepang berusia 5 tahun. Dalam waktu 2 bulan, anak tersebut mengalami obesitas Cushingoid, wajah bulat, kulit menjadi gelap, dan perkembangan seksual yang sesuai dengan usianya. Tekanan darah meningkat hingga 190/130 mmHg, kadar kalium plasma 3,9 mmol/l. Peningkatan signifikan 17-OCS dan 17-CS terdeteksi dalam urin harian. Pielografi intravena menunjukkan konfigurasi ginjal kiri yang tidak normal, dan arteriografi ginjal selektif menunjukkan gangguan sirkulasi darah di bagian bawahnya. Tumor, nefroblastoma, diangkat selama operasi, dan metastasis tidak terdeteksi. Tumor tersebut mensintesis ACTH "besar", beta-lipotropin, beta-endorfin, dan aktivitas seperti pelepasan kortikotropin. Setelah pengangkatan tumor ginjal, gejala hiperkortisisme menurun dan fungsi adrenal kembali normal.

Diagnosis sindrom produksi ACTH ektopik terdiri dari manifestasi klinis penyakit, penentuan fungsi sistem hipotalamus-adrenal dan diagnostik topikal tumor ektopik.

Gambaran klinis hiperkortisisme, yang khas untuk tumor ektopik, adalah tidak adanya obesitas, kelemahan otot yang nyata, hiperpigmentasi kulit, pembengkakan wajah, anggota badan, gejala keracunan kanker. Dalam kasus perkembangan sindrom produksi ACTH ektopik dengan manifestasi khas hiperkortisisme, penyakit ini berkembang selama beberapa bulan dan parah. Pada beberapa pasien, penyakit ini dapat berkembang perlahan, seperti dalam kasus asal hipofisis. Varian dari perjalanan klinis sindrom sekresi ACTH ektopik ini dikaitkan dengan jenis sekresi neoplasma, karena tumor ektopik dapat mengeluarkan bentuk ACTH dengan aktivitas yang lebih besar dan lebih kecil daripada ACTH.

Fungsi adrenal pada sindrom sekresi hormon adrenokortikotropik ektopik ditandai dengan peningkatan signifikan kandungan 17-OCS dan 17-KS dalam urin, kadar kortisol plasma yang sangat tinggi, dan peningkatan laju sekresi kortisol dan kortikosteron dibandingkan dengan bentuk hiperkortisisme lainnya. Jika pada penyakit Itsenko-Cushing laju sekresi kortisol berfluktuasi sekitar 100 mg/hari, maka pada tumor ektopik adalah 200-300 mg/hari.

Kandungan ACTH dalam plasma merupakan indikator penting untuk diagnosis sindrom ektopik. Kadarnya biasanya meningkat dari 100 hingga 1000 pg/ml dan lebih tinggi. Hampir 1/3 pasien dengan sindrom sekresi ACTH ektopik mungkin mengalami peningkatan kadar hormon ini yang sama seperti pada penyakit Itsenko-Cushing.

Dalam istilah diagnostik, dalam sindrom produksi ACTH ektopik, peningkatan kandungan kortikotropin di atas 200 pg/ml dan hasil penentuan selektif kandungan hormon adrenokortikotropik di berbagai vena penting. Peran penting dalam diagnosis sindrom produksi ACTH ektopik dimainkan oleh rasio konsentrasi ACTH yang diperoleh dengan kateterisasi sinus temporal inferior terhadap tingkat hormon yang ditentukan secara bersamaan di vena perifer. Indikator ini pada tumor ektopik adalah 1,5 dan di bawahnya, sedangkan pada penyakit Itsenko-Cushing berfluktuasi dari 2,2 hingga 16,7. Para penulis percaya bahwa penggunaan indikator ACTH yang diperoleh di sinus temporal inferior lebih dapat diandalkan daripada di vena jugularis.

Untuk diagnosis topikal tumor ektopik, kateterisasi retrograde vena cava inferior dan superior digunakan, dan darah diambil dari kelenjar adrenal kanan dan kiri secara terpisah. Studi tentang kandungan ACTH dalam sampel ini memungkinkan untuk mendeteksi tumor ektopik.

Sindrom ACTH ektopik yang disebabkan oleh tumor medula adrenal dideteksi dengan menentukan kadar ACTH dalam darah vena yang diperoleh dengan kateterisasi retrograde vena cava inferior. Ditunjukkan bahwa tumor mengeluarkan ACTH dan MSH. Kadar ACTH dalam vena yang mengalir dari kelenjar adrenal kanan lebih tinggi daripada yang dari kiri. Diagnosis dibuat: tumor kelenjar adrenal kanan. Pemeriksaan histologis mengungkapkan paraganglioma yang berasal dari medula adrenal dan hiperplasia korteks adrenal. Lokalisasi sindrom sekresi ACTH ektopik di mediastinum, kelenjar tiroid, pankreas dan organ lain dimungkinkan dengan menentukan ACTH dalam darah yang diperoleh dengan mengalirkan sistem vena paru dan limpa. Pada tumor ektopik disertai dengan hiperkortisme, biasanya tidak ada reaksi sistem hipofisis-adrenal terhadap pengenalan deksametason, metopirone, dan lisin vasopresin. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa tumor secara otonom mengeluarkan ACTH, yang pada gilirannya merangsang sekresi hormon oleh korteks adrenal dan menyebabkan hiperplasia. Hiperkortisolemia menekan sekresi ACTH hipofisis. Oleh karena itu, setelah pengenalan kortikosteroid eksogen (deksametason) dan stimulator ACTH (metopirone dan lisin vasopresin), sekresi hormon adrenokortikotropik pada sebagian besar pasien dengan sindrom produksi ACTH ektopik tidak diaktifkan atau dihambat. Namun, sejumlah kasus telah dilaporkan ketika pada pasien dengan tumor ektopik dimungkinkan untuk mengurangi kadar ACTH dalam darah dan 17-OCS dalam urin dengan pemberian deksametason dosis besar secara intravena dan oral. Beberapa pasien merespons pengenalan metopirone. Reaksi positif terhadap deksametason dan metopirone dicatat ketika tumor ektopik mengeluarkan kortikoliberin. Hal ini dijelaskan oleh dua alasan: pelestarian hubungan hipotalamus-hipofisis dan kemampuan sel tumor primer untuk merespons metopirone, yaitu penurunan kadar kortisol dalam plasma.

Pada pasien dengan kanker usus besar, produksi kortikoliberin terdeteksi, yang pada gilirannya merangsang kortikotrof hipofisis, dan ini menyebabkan pelestarian kemampuan kelenjar hipofisis untuk merespons penurunan kadar kortisol yang disebabkan oleh pemberian metopirone. Para penulis juga menyarankan penjelasan kedua untuk respons positif pasien terhadap obat ini. Faktor pelepas kortikotropin yang diproduksi oleh tumor ektopik merangsang sekresi ACTH di dalamnya, yang menyebabkan hiperplasia adrenal. Hiperkortisolemia sepenuhnya menekan fungsi hipotalamus-hipofisis. Oleh karena itu, peningkatan ACTH sebagai respons terhadap metopirone tidak terjadi pada tingkat hipofisis, tetapi pada tumor (dalam kasus ini, pada kanker usus besar). Skema hipotetis dari kemungkinan hubungan fisiologis pada tumor ektopik antara sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal dan tumor yang menghasilkan CRH-ACTH disajikan. Dalam kondisi ini, hormon tumor secara bersamaan merangsang fungsi kelenjar hipofisis dan kelenjar adrenal dalam tubuh pasien. Dengan demikian, fungsinya dipengaruhi oleh stimulasi ganda - ACTH hipofisis dan tumor. Prinsip "umpan balik" tidak dikecualikan antara tumor dan kelenjar adrenal. Kesulitan dalam mendiagnosis sindrom produksi ACTH ektopik juga disebabkan oleh fakta bahwa beberapa tumor ditandai dengan sekresi kortikotropin dan kortikosteroid secara berkala. Mekanisme fenomena ini belum sepenuhnya dipelajari, tetapi dikaitkan dengan perkembangan tumor yang tidak merata atau dengan perdarahan yang terjadi pada tumor ektopik. Ada beberapa kasus sekresi hormon secara berkala oleh sel karsinoid paru-paru, timus, dan feokromositoma.

Ada kemungkinan bahwa siklus sekresi yang diamati pada tumor dengan produksi ACTH ektopik memengaruhi hasil uji dengan deksametason dan metopirone. Oleh karena itu, interpretasi data yang diperoleh terkadang sulit, misalnya, dalam kasus peningkatan kortikosteroid yang paradoks saat deksametason diresepkan.

Diagnosis topikal tumor ektopik rumit. Selain penentuan ACTH selektif, berbagai metode pemeriksaan sinar-X dan tomografi terkomputasi digunakan untuk tujuan ini. Pencarian harus dimulai dengan pemeriksaan dada sebagai area lokalisasi tumor ektopik yang paling sering. Pemeriksaan tomografi paru-paru digunakan untuk menentukan kelompok utama tumor dada (paru-paru dan bronkus). Seringkali, fokus karsinoma sel oat pada organ ini sangat kecil, buruk dan terlambat didiagnosis, sering kali setelah pengangkatan kelenjar adrenal, 3-4 tahun setelah timbulnya sindrom. Tumor mediastinum (timoma, kemodektomi) biasanya terlihat pada radiografi lateral atau dideteksi oleh tomografi terkomputasi. Tumor tiroid dideteksi dengan pemindaian dengan ¹³¹ 1 atau teknesium sebagai area "dingin". Pada setengah dari kasus tumor yang terlokalisasi di dada, kanker paru sel oat terdeteksi, yang paling umum kedua adalah tumor timus, kemudian karsinoid bronkial.

Diagnosis dan pengobatan pasien dengan sindrom ACTH ektopik yang disebabkan oleh tumor pankreas sulit. Tumor sering kali merupakan temuan yang tidak disengaja. Gejala penyakit ini memiliki sejumlah ciri. Misalnya, pasien dengan sindrom Itsenko-Cushing dan karsinoid pankreas dengan banyak metastasis mengalami gejala hiperkortisisme yang nyata selama beberapa bulan, salah satu manifestasinya adalah alkalosis hipokalemia, hiperpigmentasi kulit, dan kelemahan otot progresif. Penurunan tajam kandungan kalium dalam serum darah dapat dijelaskan oleh tingginya laju sekresi kortisol (10 kali lebih banyak daripada pada orang sehat) dan kortikosteron (4 kali lebih tinggi dari biasanya).

Diagnosis banding sindrom produksi ACTH ektopik. Manifestasi klinis hiperkortisisme serupa dalam etiologi penyakit yang berbeda - penyakit Itsenko-Cushing, tumor adrenal - glukosteroma dan sindrom produksi ACTH ektopik. Setelah 45 tahun, sumber hiperkortisisme lain dapat dicurigai, dan bukan penyakit Itsenko-Cushing. Pigmentasi intens dan hipokalemia yang jelas hampir selalu berhubungan dengan sindrom produksi ACTH ektopik, meskipun pada 10% pasien hiperpigmentasi juga ditemukan pada penyakit Itsenko-Cushing. Pada pasien dengan tumor korteks adrenal, hal itu tidak pernah terjadi. Hipokalemia berat dapat ditemukan baik pada penyakit Itsenko-Cushing maupun pada glukosteroma pada pasien yang parah.

Kriteria diagnostik diferensial untuk hiperkortisisme

Indikator	Penyakit Itsenko-Cushing	Kortikosteroma	Sindrom produksi ACTH ektopik
Manifestasi klinis hiperkortisisme	Diekspresikan	Diekspresikan	Mungkin tidak diungkapkan sepenuhnya
Usia pasien	20-40 tahun	20-50 tahun	40-70 tahun
Melasma	Diekspresikan secara lemah, jarang	Absen	Intensif
Kalium plasma	Normal atau rendah	Normal atau rendah	Berkurang secara signifikan
ACTH dalam plasma	Hingga 200 pg/ml	Tidak terdefinisi	100-1000 pg/ml
Kortisol plasma	Meningkat 2-3 kali lipat	Meningkat 2-3 kali lipat	Meningkat 3-5 kali lipat
17-OCS dalam urin	Meningkat 2-3 kali lipat	Meningkat 2-3 kali lipat	Meningkat 3-5 kali lipat
Reaksi terhadap deksametason	Positif atau negatif	Negatif	Positif atau negatif
Reaksi terhadap metopyron	Positif atau negatif	Negatif	Positif atau negatif

Kriteria diagnostik yang lebih akurat adalah penentuan ACTH dalam plasma. Pada penyakit Itsenko-Cushing, kadar hormon sering meningkat pada sore dan malam hari dan, sebagai aturan, tidak meningkat di atas 200 pg/ml. Pada pasien dengan tumor korteks adrenal, ACTH tidak terdeteksi atau tetap dalam batas normal. Pada sindrom produksi ACTH ektopik, kadar hormon adrenokortikotropik pada sebagian besar pasien berada di atas 200 pg/ml. Pada penyakit Itsenko-Cushing, peningkatan ACTH yang signifikan terdeteksi di vena jugularis dan sinus temporal, sedangkan pada tumor ektopik, deteksi konsentrasi ACTH yang tinggi di vena bergantung pada lokasi tumor.

Kandungan kortisol dalam plasma dan urin serta 17-OCS dalam urin juga meningkat pada penyakit Itsenko-Cushing dan glukosteroma dan meningkat secara signifikan pada pasien dengan sindrom produksi ACTH ektopik. Tes dengan deksametason dan metopirone sangat penting untuk diagnosis diferensial.

Pada sebagian besar pasien dengan penyakit Itsenko-Cushing, ketika 2 mg deksametason diresepkan 4 kali sehari selama 2 hari, kadar 17-OCS dalam urin harian menurun lebih dari 50%, tetapi respons seperti itu tidak diamati pada 10% pasien. Pada glukosteroma, tidak ada penurunan kandungan 17-OCS setelah pengenalan deksametason. Pada pasien dengan sindrom produksi ACTH ektopik, reaksi terhadap deksametason, seperti pada tumor korteks adrenal, negatif, tetapi pada beberapa pasien bisa positif. Reaksi terhadap metopirone pada sebagian besar pasien dengan penyakit Itsenko-Cushing positif, tetapi pada 13% pasien bisa negatif. Pada glukosteroma - selalu negatif, pada tumor ektopik, sebagai aturan, negatif, tetapi pada beberapa pasien bisa positif.

Penyebab hiperkortisisme tidak mudah ditemukan dalam semua kasus. Misalnya, sangat sulit untuk membedakan antara karsinoma hipofisis dan sindrom ACTH ektopik. JD Fachinie et al. mengamati seorang pasien dengan tumor hipofisis ganas, tetapi dengan data klinis dan laboratorium seperti pada sindrom ACTH ektopik. Pada seorang pria paruh baya, dengan latar belakang penurunan berat badan, peningkatan tekanan darah, melasma umum, alkalosis hipokalemia, hiperglikemia, peningkatan yang signifikan dalam kortisol bebas dalam urin dan ACTH dalam plasma ditemukan. Tingkat kortisol dalam plasma dan 17-OCS dalam urin secara paradoks meningkat dengan pengenalan deksametason dan berubah secara normal dengan resep metopirone. Kandungan ACTH di vena jugularis dan perifer adalah sama. Pneumoensefalografi dan angiografi karotis mengungkapkan tumor sella tursika dengan pertumbuhan suprasellar. Pemeriksaan histologis tumor yang diangkat menunjukkan adenoma basofilik degranulasi pada kelenjar pituitari dengan gambaran sitologi karsinoma. Jadi, dalam kasus ini, penyakit Itsenko-Cushing disebabkan oleh tumor ganas kelenjar pituitari.

Gejalanya sama seperti pada sindrom produksi ACTH ektopik. Data pneumoensefalografi memungkinkan diagnosis yang tepat.

Tidak kalah sulitnya untuk membedakan glukosteroma dari sindrom produksi ACTH ektopik. DE Schteingart dkk. menggambarkan seorang pasien berusia 41 tahun dengan ciri klinis sindrom Itsenko-Cushing. Penyebab hiperkortisolemia adalah tumor medula adrenal yang mengeluarkan ACTH. Deteksi kelenjar adrenal hiperplastik dan penentuan kandungan ACTH dalam vena yang mengalir dari kelenjar adrenal memungkinkan untuk menentukan tumor medula adrenal.

Diagnosis banding antara penyakit Itsenko-Cushing, glukosteroma, dan tumor ektopik terkadang sangat sulit. Pada beberapa pasien, diagnosis dapat dilakukan bertahun-tahun setelah adrenalektomi. Untuk semua bentuk hiperkortisisme, diagnosis sedini mungkin diperlukan, karena hiperkortisolemia merupakan ancaman besar bagi tubuh. Tumor ektopik ditandai dengan perjalanan ganas dan metastasis. Diagnosis sindrom ACTH ektopik yang terlambat membatasi pengobatan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]