Penyebab dan patogenesis obesitas

Menurut gagasan modern, salah satu mekanisme patogenetik utama yang menyebabkan perkembangan penyakit ini adalah ketidakseimbangan energi, yang merupakan inkonsistensi antara jumlah kalori yang berasal dari makanan dan pengeluaran energi organisme. Paling sering ini karena gangguan makan: asupan energi yang berlebihan dari makanan dibandingkan dengan pengeluaran energi, penyimpangan kualitatif dalam rasio nutrisi dari norma nutrisi rasional yang diterima (konsumsi makanan berlemak berlebihan) atau gangguan diet - yang menyebabkan bagian utama kalori harian di malam hari. Jaringan lemak adalah gudang utama cadangan energi. Kelebihan energi, yang diberikan dengan makanan dalam bentuk trigliserida, disimpan di sel lemak - adiposit, menyebabkan peningkatan ukuran dan penambahan berat badan.

Tidak hanya nutrisi yang berlebihan atau tidak benar dapat menyebabkan perkembangan obesitas, berat badan seringkali terlalu besar - akibat gangguan konsumsi energi di tubuh, disebabkan oleh berbagai enzimatik, cacat metabolik, gangguan proses oksidatif, keadaan persawahan simpatik. Jadi, misalnya, pada individu sehat dengan berat badan normal, dengan nutrisi berlebih, peningkatan laju metabolisme secara adaptif berkembang, khususnya, ada peningkatan metabolisme basal yang signifikan, yang tampaknya merupakan semacam penyangga yang menjaga keseimbangan energi dan membantu menjaga stabilitas massa tubuh dengan perubahan jumlah mengkonsumsi makanan Pada pasien dengan obesitas progresif, adaptasi semacam itu tidak terjadi.

Studi tentang perilaku makanan hewan percobaan juga menunjukkan bahwa overfeeding tidak selalu mengarah pada pengembangan obesitas, dan pada hewan dengan obesitas yang ditentukan secara genetik, peningkatan berat badan tidak hanya akibat hyperphagia dan makan berlebih. Keanehan adiposit adrenergik adiposit, khususnya, keadaan beta ₃ dan reseptor alfa-adrenergik pada membran sel, dapat mempengaruhi tingkat lipolisis dan lipogenesis dan, pada analisis akhir, sampai batas tertentu tentukan jumlah trigliserida yang diendapkan dalam adiposit. Tidak diragukan lagi pentingnya aktivitas lipid-lipid lipase adiposit dalam mekanisme pengembangan obesitas.

Jaringan lemak coklat, yang disebut coklat karena tingginya warna sitokrin dan pigmen oksidatif lainnya pada adiposit yang kaya akan mitokondria, menurut penelitian eksperimental, dapat membuat perbedaan pada patogenesis obesitas genetik dan gizi. Ini adalah salah satu tempat utama adaptogen dan diet-induced thermogenesis. Pada bayi yang baru lahir, jaringan lemak coklat memegang peranan penting dalam menjaga suhu tubuh dan respon yang memadai terhadap dingin. Menurut NV Rothwell dkk., Dengan nutrisi yang berlebihan, hipertrofi jaringan adiposa coklat, mengubah energi berlebih dari makanan menjadi panas dan dengan demikian mencegah pengendapannya di toko lemak.

Seperti yang ditunjukkan oleh pengamatan banyak penulis, pada individu obesitas ada pelanggaran terhadap efek dinamis makanan yang spesifik, mungkin disebabkan oleh penurunan proses thermogenesis pada jaringan adiposa coklat. Aktivitas fisik yang kecil atau kurang aktivitas fisik yang memadai, menciptakan kelebihan energi dalam tubuh, juga berkontribusi terhadap penambahan berat badan. Peran predisposisi normasional-konstitusional tidak diragukan lagi: statistik menunjukkan bahwa obesitas pada anak-anak dari orang tua yang kurus berkembang pada sekitar 14% kasus dibandingkan dengan 80% ketika kedua orang tua memiliki kelebihan berat badan. Dan obesitas tidak selalu terjadi sejak kecil, kemungkinan perkembangannya tetap ada sepanjang hidup.

Untuk kemunculan obesitas, nilai usia, jenis kelamin, faktor pekerjaan, kondisi fisiologis tubuh tertentu - kehamilan, menyusui, menopause - sudah terbentuk. Obesitas sering berkembang setelah 40 tahun, terutama pada wanita.

Menurut gagasan modern, dengan semua bentuk obesitas, ada pelanggaran mekanisme peraturan pusat yang mengubah respons perilaku, terutama perilaku makanan, dan menyebabkan perubahan neurohormonal dalam tubuh. Di hipotalamus, terutama di bidang nukleus paraventrikular dan peritonus lateral, terdapat integrasi banyak impuls yang berasal dari korteks serebral, formasi subkortikal, sistem saraf simpatis dan parasimpatis, hormonal dan metabolik. Pelanggaran terhadap setiap link dalam mekanisme pengaturan ini dapat menyebabkan perubahan asupan makanan, deposisi lemak dan mobilisasi dan pada akhirnya terhadap perkembangan obesitas.

Penting dalam pembentukan makan memiliki peptida gastrointestinal (cholecystokinin, substansi P, opioid, somatostatin, glukagon), yang mediator perifer kejenuhan, dan monoamina dan neuropeptida sistem saraf pusat. Dampak terakhir pada asupan makanan, durasi makan, menentukan kecenderungan gizi. Beberapa (peptida opioid, neuropeptida Y, kortikotropin releasing factor adalah hormon pertumbuhan, norepinefrin, asam gamma-aminobutyric dan D. Sebagainya.) Meningkatkan, sementara yang lain (cholecystokinin, faktor corticotropin-releasing, dopamin, serotonin) mengurangi asupan makanan. Namun, hasil akhir dari efek mereka pada perilaku makan tergantung pada konsentrasi mereka, interaksi dan gangguan di daerah tertentu dari sistem saraf pusat.

Sebuah komponen penting dari mekanisme patogenesis obesitas dan komplikasinya adalah jaringan yang sangat adiposa. Seperti ditunjukkan dalam beberapa tahun terakhir, ia memiliki auto endo dan fungsi parakrin. Zat yang dikeluarkan oleh jaringan adiposa (leptin, tumor necrosis A, faktor angiotensinogen, plasminogen activator inhibitor 1 dan lain-lain.) Memiliki efek biologis beragam dan dapat mempengaruhi aktivitas proses metabolisme dalam jaringan dan berbagai sistem tubuh, baik secara langsung atau tidak langsung melalui sistem neuroendokrin, berinteraksi hormon dari hipofisis, katekolamin, insulin. Yang paling penting dalam regulasi perilaku makan, pengeluaran energi tubuh dan regulasi neuroendokrin hormon leptin memainkan adipostatichesky - produk ovgena. Hal ini diasumsikan bahwa efek utama dari leptin bertujuan untuk melestarikan cadangan lemak. Obesitas ditandai dengan Hyperleptinemia, yang diduga hasil dari perlawanan terhadap aksinya.

Peran utama dalam pengembangan obesitas dan komplikasinya dimainkan oleh sistem endokrin.

Pankreas. Salah satu link utama dalam patogenesis obesitas dan komplikasinya adalah perubahan sekresi insulin. Ditandai dengan hiperinsulinemia, dikombinasikan dengan normal atau melebihi kadar glukosa normal dalam darah. Sudah dengan obesitas tingkat 1, melakukan tes toleran glukosa menunjukkan hiperresimensi insulin terhadap pengenalan glukosa. Dengan meningkatnya derajat obesitas tingkat basal kebanyakan pasien yang menjadi tinggi dan derajat obesitas III-IV secara signifikan dapat melebihi bahwa dari sehat dan pengenalan glukosa atau stimulan insulinotropic lainnya (arginin, leusin), membantu untuk mengidentifikasi sel-sel respon yang tidak memadai pankreas beta, dinyatakan sebagai dalam peningkatan yang berlebihan, dan dalam penurunan dibandingkan dengan norma sekresi insulin sebagai respons terhadap stimulasi. Pada pasien dengan obesitas masif yang sudah ada lama, kejadian diabetes meningkat . Bersamaan dengan kandungan insulin yang tinggi dalam darah, parameter glikemik tidak hanya tidak diturunkan, namun normal atau sering meningkat, yang menunjukkan penurunan efektivitas tindakan insulin endogen.

Penyebab langsung yang menyebabkan peningkatan sekresi insulin dan resistensi terhadap tindakannya pada pasien dengan berat badan berlebihan belum cukup dijelaskan sampai saat ini. Patogenesis hiperinsulinemia dengan obesitas memiliki nilai resistensi insulin, gangguan regulasi hipotalamus dilaksanakan oleh sistem saraf peptida opioid simpatis dan parasimpatis, hormon gastrointestinal, khususnya polipeptida hambat lambung, terutama gizi.

Dasar resistensi insulin adalah penurunan sensitivitas insulin pada semua jalur metabolisme yang dipelajari, dimulai dengan pengikatan reseptornya. Diasumsikan bahwa dengan obesitas, jumlah reseptor insulin pada permukaan sel efektor menurun, menyebabkan penurunan ikatan dan dengan demikian menurunkan efek spesifik dari hormon ini.

Defek postreceptor dari aksi insulin, menurut beberapa penulis, berkembang dengan adanya obesitas berkepanjangan. Resistensi insulin mendorong pengembangan hiperinsulinemia kompensasi, yang menyebabkan penurunan sensitivitas jaringan perifer ke tindakan insulin lebih lanjut.

Glukagon tidak memiliki efek signifikan dalam patogenesis penyimpangan di atas. Menurut literatur, sekresi tersebut tidak terganggu pada penderita obesitas dengan berbagai tingkat dan durasi.

Fungsi somatotropik kelenjar pituitari dengan obesitas memainkan peran besar. Pelanggarannya tidak diragukan lagi penting dalam patogenesis onset, pengembangan dan pemeliharaan berat badan berlebih. Hal itu menunjukkan bahwa, dengan obesitas kadar I-II, sekresi somatotropin basal tidak berubah, reaksi terhadap hipoglikemia insulin berkurang. Dengan peningkatan berat badan, penurunan sekresi basal dan kurangnya peningkatan kadar somatotropin di malam hari, reaksi pemberian L-dopa dan faktor pelepasan hormon pertumbuhan jauh lebih rendah dari biasanya. Keterlibatan sekresi somatostatin yang meningkat dan pelanggaran regulasi dopaminergik dalam genesis gangguan terdeteksi pembentukan somatotropin disarankan.

Sistem hipotalamus-hipofisis-genital. Diketahui bahwa pada gangguan menstruasi dan reproduksi obesitas pada wanita dan jenis kelamin sangat sering terjadi pada pria.

Mereka didasarkan pada perubahan mekanisme peraturan pusat, serta perubahan metabolisme steroid seks di pinggiran, khususnya pada jaringan adiposa. Obesitas mempengaruhi baik waktu munculnya menarche, dan perkembangan lebih lanjut fungsi menstruasi. Untuk penampilan dan aktivitas siklik normal ovarium, massa jaringan adiposa di tubuh tidak penting. Menurut hipotesis Frisch-Rovelle, menarche terjadi ketika berat badan mencapai apa yang disebut massa kritis, yaitu 48 kg (jaringan lemak - 22%). Karena gadis-gadis penuh tumbuh lebih cepat dan massa "kritis" direkrut pada periode sebelumnya, menstruasi dimulai lebih awal, meski seringkali tidak dipasang dalam waktu lama dan seringkali tidak teratur di masa depan. Obesitas, kemungkinan, menyebabkan frekuensi infertilitas lebih besar, kemungkinan berkembangnya ovarium polikistik dan onset menopause yang lebih dini. Hasil mempelajari sekresi hormon gonadotropik selama siklus pada wanita dengan obesitas tidak mengungkapkan kekhasan apapun. Ada laporan penurunan sekresi FSH pada fase folikuler siklus dan pertumbuhan LH yang rendah. Sekresi basal prolaktin pada obesitas tidak berbeda dengan pada wanita sehat, namun pada kebanyakan pasien, reaksi prolaktin terhadap berbagai rangsangan farmakologis (hipoglikemia insulin, tyroliberin, penghambat reseptor dopamin-sulpiride) berkurang. Dinyatakan perbedaan individu dalam reaksi gonadotropin terhadap rangsangan dengan luliberin. Gangguan yang diwahyukan tersebut memberi kesaksian tentang disfungsi sistem pituitari hipotalamus dalam patologi ini. Yang sangat penting dalam pengembangan kelainan seksual pada obesitas adalah metabolisme perifer estrogen dan androgen dan pengikatnya terhadap protein plasma. Pada jaringan adiposa, mungkin dalam unsur stroma, ada percepatan aromatisasi androgen, khususnya testosteron dan androstenedion menjadi estradiol dan estrone, yang masing-masing mengarah pada hiperestrogenisme, yang berkontribusi terhadap terjadinya pendarahan uterus. Beberapa pasien mungkin mengalami hiperandrogenisme, yang disebabkan oleh gangguan steroidogenesis di ovarium, dan peningkatan produksi androgen oleh kelenjar adrenal. Namun, jika peningkatan produksi yang terakhir dikompensasikan dengan percepatan laju metabolisme mereka, maka gejala hiperandrogenisme pada wanita mungkin tidak ada. Ada perubahan dalam koefisien androgen / estrogen ke arah penurunannya. Ada indikasi adanya hubungan antara sifat distribusi lemak dan indikator ini. Adanya sensitivitas regional adiposit terhadap steroid diduga, dominasi androgen digabungkan dengan peningkatan adiposit terutama pada bagian atas batang tubuh. Beberapa wanita dengan obesitas memiliki produksi progesteron yang tidak memadai dalam fase luteal siklus, yang mungkin menjadi alasan penurunan kesuburan mereka. Selain itu, perkembangan sindrom ovarium polikistik (sklerokotorosis sekunder ovarium) dengan tanda klinis hiperandrogenisme adalah mungkin. Peran utama dalam perkembangan gangguan ini dimainkan oleh disfungsi hipotalamus-hipofisis dan gangguan metabolisme perifer steroid seks pada sel stroma jaringan adiposa.

Pada pria dengan kelebihan berat badan, tingkat testosteron rendah terdeteksi di plasma tanpa tanda klinis hipoandrogenisme, yang tampaknya disebabkan oleh peningkatan fraksi hormon secara bebas. Peningkatan konversi perifer testosteron ke estradiol dan androstenedion ke estrone, sering berkontribusi pada perkembangan ginekomastia. Dalam beberapa kasus, ada penurunan sekresi lutropin dan, masing-masing, testosteron dengan gejala klinis hipogonadotropik hipogonadotropik yang moderat sebagai akibat penghambatan mekanisme umpan balik sekresi gonadotropin oleh tingkat estrogen yang meningkat.

Sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal. Pada pasien dengan tingkat obesitas III-IV, pelanggaran ritme sirkadian sekresi kortikotropin dan kortisol sering terdeteksi. Dalam kasus ini, sebagai aturan, di pagi hari - tingkat normal ACTH dan kortisol di plasma, di malam hari - rendah atau melebihi norma. Reaksi kortikotropin dan kortisol terhadap hipoglikemia insulin bisa normal, meningkat atau menurun. Untuk pasien dengan obesitas yang terjadi di masa kanak-kanak, mekanisme umpan balik yang diungkap dalam studi sensitivitas sistem hipotensi-hipotalamus terhadap deksametason yang diberikan pada waktu yang berbeda pada siang hari (pagi dan malam) adalah karakteristik. Sejumlah besar pasien (terutama dengan tingkat obesitas III-IV) meningkatkan tingkat produksi kortisol, mempercepat metabolisme, meningkatkan ekskresi 17-hidroksikortikosteroid dengan air kencing. Tingkat kortisol dalam plasma tetap normal, karena peningkatan tingkat pembersihan metabolik kortisol menyebabkan penurunan kandungannya dalam plasma dan melalui mekanisme umpan balik merangsang sekresi ACTH. Pada gilirannya, peningkatan laju sekresi ACTH menyebabkan peningkatan produksi kortisol, dan dengan demikian tingkat plasma dipertahankan dalam batas normal. Peningkatan sekresi kortikotropin juga menyebabkan percepatan produksi androgen oleh kelenjar adrenal.

Sebuah studi tentang metabolisme kortisol dalam percobaan in vitro pada jaringan adiposa menunjukkan bahwa jaringan tersebut mampu mengoksidasi kortisol menjadi kortison. Karena fakta bahwa yang terakhir kurang menghambat sekresi kortikotropin, ia juga dapat merangsang sekresi kortisol.

Sistem tiroid hipotalamus-hipofisis. Studi tentang keadaan fungsional kelenjar tiroid dikhususkan untuk penelitian banyak penulis sehubungan dengan fakta bahwa hormon tiroid sangat penting dalam pengaturan metabolisme lemak dan sehubungan dengan pertanyaan tersebut, yang dibahas sejauh ini, tentang kemungkinan penggunaan hormon tiroid dengan tujuan penyembuhan obesitas. Hal ini menunjukkan bahwa pada tahap awal penyakit, sekresi tirotropin, basal dan distimulasi dengan tiroidiberin, tetap berada dalam kisaran normal. Dan hanya dengan tingkat obesitas III-IV pada sejumlah pasien ada penurunan reaksi tirotropin ke thyreoliberin. Dalam beberapa kasus, tingkat basal hormon perangsang tiroid di plasma juga turun.

Sebagai aturan, pada kebanyakan pasien dengan berat badan berlebih, tidak ada perubahan kandungan total dan bebas fraksi hormon tiroid. Sifat makanan sangat menentukan kandungan tiroksin (T4) dan triiodothyronine (T3) dalam plasma dan rasionya. Total kalori makanan, serta rasio karbohidrat, protein dan lemak merupakan parameter penting yang menentukan kadar T ₄, T ₃ dan RT ₃ dalam darah. Perubahan terdeteksi dalam kandungan hormon tiroid dalam darah, tergantung pada jumlah makanan yang diambil (terutama karbohidrat), tampaknya merupakan kompensasi dan ditujukan untuk menjaga stabilitas massa tubuh. Misalnya, makan berlebihan mengarah ke konversi lebih cepat perifer T ₄ ke T ₃, peningkatan T3 dalam darah dan ada penurunan puasa tingkat T3 dan T4 dalam darah meningkat.

Beberapa penulis mencatat adanya perubahan sensitivitas jaringan perifer (adanya resistensi) terhadap hormon tiroid akibat penurunan lokasi reseptor. Hal ini juga melaporkan pelanggaran dalam beberapa kasus, pengikatan T ₄ tiroksin yang mengikat globulin, memperkuat runtuhnya T ₄, menghasilkan penurunan tiroksin dan triiodothyronine, masing-masing, dalam jaringan, pengembangan insufisiensi tiroid relatif dan tanda-tanda klinis hipotiroidisme pada pasien ini.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]