Sintesis, sekresi dan metabolisme hormon tiroid

Prekursor T4 _dan T3 _adalah asam amino L-tirosin. Penambahan iodin pada cincin fenolik tirosin menghasilkan pembentukan mono- atau diiodotirosin. Jika cincin fenolik kedua ditambahkan ke tirosin melalui ikatan eter, tironin terbentuk. Satu atau dua atom iodin dapat melekat pada masing-masing dari dua atau kedua cincin fenolik tironin pada posisi meta relatif terhadap residu asam amino. T4 adalah 3,5,3',5'-tetraiodotironin, dan T3 _adalah 3,5,3'-triiodotironin, yaitu mengandung satu atom iodin lebih sedikit di cincin "luar" (tanpa pengelompokan asam amino). Ketika atom iodin dikeluarkan dari cincin "dalam", T4 _diubah menjadi 3,3',5'-triiodotironin atau menjadi T3 terbalik ₍ pT3 ₎. Diiodothyronine dapat hadir dalam tiga bentuk (3',5'-T ₂, 3,5-T ₂ atau 3,3'-T ₂ ). Ketika gugus amino dipisahkan dari T ₄ atau T ₃, asam tetraiodo- dan triiodothyroacetic terbentuk, masing-masing. Fleksibilitas yang signifikan dari struktur spasial molekul hormon tiroid, yang ditentukan oleh rotasi kedua cincin tironin relatif terhadap bagian alanin, memainkan peran penting dalam interaksi hormon-hormon ini dengan protein pengikat plasma darah dan reseptor seluler.

Sumber alami utama yodium adalah makanan laut. Kebutuhan harian minimum yodium (dalam bentuk iodida) bagi manusia adalah sekitar 80 mcg, tetapi di beberapa daerah yang menggunakan garam beryodium untuk tujuan pencegahan, konsumsi iodida dapat mencapai 500 mcg/hari. Kandungan iodida ditentukan tidak hanya oleh jumlah yang berasal dari saluran pencernaan, tetapi juga oleh "kebocoran" dari kelenjar tiroid (biasanya sekitar 100 mcg/hari), serta deiodinasi iodotironina perifer.

Kelenjar tiroid memiliki kemampuan untuk mengonsentrasikan iodida dari plasma darah. Jaringan lain, seperti mukosa lambung dan kelenjar ludah, memiliki kemampuan serupa. Proses pemindahan iodida ke epitel folikel bergantung pada energi, jenuh, dan dilakukan bersamaan dengan pengangkutan balik natrium oleh membran natrium-kalium-adenosin trifosfatase (ATPase). Sistem pengangkutan iodida tidak sepenuhnya spesifik dan menyebabkan pengiriman sejumlah anion lain (perklorat, perteknetat, dan tiosianat) ke dalam sel, yang merupakan penghambat kompetitif dari proses akumulasi iodida di kelenjar tiroid.

Seperti yang telah disebutkan, selain yodium, salah satu komponen hormon tiroid adalah tironin, yang terbentuk di bagian terdalam molekul protein - tiroglobulin. Sintesisnya terjadi di tirosit. Tiroglobulin menyumbang 75% dari total protein yang terkandung dan 50% dari protein yang disintesis pada saat tertentu di kelenjar tiroid.

Iodida yang masuk ke dalam sel dioksidasi dan diikat secara kovalen dengan residu tirosin dalam molekul tiroglobulin. Oksidasi dan iodinasi residu tirosil dikatalisis oleh peroksidase yang ada dalam sel. Meskipun bentuk aktif iodin yang mengiodinasi protein tidak diketahui secara pasti, hidrogen peroksida harus terbentuk sebelum iodinasi tersebut (yaitu, proses organifikasi iodin) terjadi. Kemungkinan besar, ia diproduksi oleh NADH-sitokrom B atau NADP-H-sitokrom C reduktase. Baik residu tirosil maupun monoiodotirosil dalam molekul tiroglobulin mengalami iodinasi. Proses ini dipengaruhi oleh sifat asam amino yang berdekatan, serta konformasi tersier tiroglobulin. Peroksidase adalah kompleks enzim yang terikat membran yang gugus prostetiknya dibentuk oleh heme. Gugus hematin mutlak diperlukan agar enzim menunjukkan aktivitas.

Iodisasi asam amino mendahului kondensasinya, yaitu pembentukan struktur tironin. Reaksi terakhir memerlukan keberadaan oksigen dan dapat terjadi melalui pembentukan metabolit aktif iodotirosin, seperti asam piruvat, yang kemudian menempel pada residu iodotirosin dalam tiroglobulin. Terlepas dari mekanisme kondensasi yang tepat, reaksi ini juga dikatalisis oleh peroksidase tiroid.

Berat molekul tiroglobulin dewasa adalah 660.000 dalton (koefisien sedimentasi - 19). Tampaknya ia memiliki struktur tersier unik yang memfasilitasi kondensasi residu iodotirosil. Memang, kandungan tirosin protein ini sedikit berbeda dari protein lain, dan iodisasi residu tirosil dapat terjadi di salah satu protein tersebut. Namun, reaksi kondensasi dilakukan dengan efisiensi yang cukup tinggi, mungkin, hanya di tiroglobulin.

Kandungan asam amino iodium dalam tiroglobulin asli bergantung pada ketersediaan iodium. Dalam keadaan normal, tiroglobulin mengandung 0,5% iodium dalam bentuk 6 monoiodotirosin (MIT), 4-diiodotirosin (DIT), 2-T4 _dan 0,2-T3 residu per molekul protein. Reverse T3 _dan diiodotironin hadir dalam jumlah yang sangat sedikit. Akan tetapi, dalam kondisi kekurangan iodium, rasio ini terganggu: rasio MIT/DIT dan T3 _/ T4 _meningkat, yang dianggap sebagai adaptasi aktif hormogenesis di kelenjar tiroid terhadap kekurangan iodium, karena T3 _memiliki aktivitas metabolisme yang lebih besar dibandingkan dengan _T4.

Seluruh proses sintesis tiroglobulin dalam sel folikel kelenjar tiroid diarahkan dalam satu arah: dari membran basal ke membran apikal dan kemudian ke ruang koloid. Pembentukan hormon tiroid bebas dan masuknya mereka ke dalam darah mengandaikan adanya proses sebaliknya. Yang terakhir terdiri dari sejumlah tahap. Awalnya, tiroglobulin yang terkandung dalam koloid ditangkap oleh proses mikrovili membran apikal, membentuk vesikel pinositosis. Mereka bergerak ke dalam sitoplasma sel folikel, di mana mereka disebut tetesan koloid. Pada gilirannya, mereka menyatu dengan mikrosom, membentuk fagolisosom, dan bermigrasi ke membran sel basal sebagai bagian dari mereka. Selama proses ini, proteolisis tiroglobulin terjadi, di mana T4 dan T3 terbentuk _. Yang _terakhir berdifusi dari sel folikel ke dalam darah. Di dalam sel itu sendiri, deiodinasi parsial T ₄ juga terjadi dengan pembentukan T ₃. Beberapa iodotirosin, yodium, dan sejumlah kecil tiroglobulin juga masuk ke dalam darah. Keadaan terakhir ini sangat penting untuk memahami patogenesis penyakit autoimun kelenjar tiroid, yang ditandai dengan adanya antibodi terhadap tiroglobulin dalam darah. Berbeda dengan gagasan sebelumnya, yang menyatakan bahwa pembentukan autoantibodi tersebut dikaitkan dengan kerusakan jaringan tiroid dan masuknya tiroglobulin ke dalam darah, kini telah terbukti bahwa tiroglobulin masuk ke sana secara normal.

Selama proteolisis intraseluler tiroglobulin, tidak hanya iodotironin tetapi juga iodotirosin yang terkandung dalam protein dalam jumlah besar menembus ke dalam sitoplasma sel folikel. Namun, tidak seperti T4 _dan T3 _, mereka dengan cepat dideodinasi oleh enzim yang ada dalam fraksi mikrosomal, membentuk iodida. Sebagian besar yang terakhir digunakan kembali di kelenjar tiroid, tetapi sebagian masih meninggalkan sel ke dalam darah. Deiodinasi iodotirosin menyediakan 2-3 kali lebih banyak iodida untuk sintesis baru hormon tiroid daripada pengangkutan anion ini dari plasma darah ke kelenjar tiroid, dan karena itu memainkan peran utama dalam mempertahankan sintesis iodotirosin.

_{Kelenjar tiroid menghasilkan sekitar 80-100 μg T4} per hari. Waktu paruh senyawa ini dalam darah adalah 6-7 hari. Sekitar 10% dari T4 yang disekresikan dipecah dalam tubuh setiap hari _. Laju degradasinya, seperti T3 _, bergantung pada pengikatannya dengan protein serum dan jaringan. Dalam kondisi normal, lebih dari 99,95% T4 dan lebih dari 99,5% T3 yang ada dalam darah _terikat pada protein plasma. Yang terakhir bertindak sebagai penyangga untuk tingkat hormon tiroid bebas dan secara bersamaan berfungsi sebagai tempat penyimpanannya. Distribusi T4 _dan T3 _{di antara} berbagai protein pengikat dipengaruhi oleh pH dan komposisi ionik plasma. Dalam plasma, sekitar 80% T4 _{dikomplekskan} dengan globulin pengikat tiroksin (TBG), 15% dengan prealbumin pengikat tiroksin (TBPA), dan sisanya dengan albumin serum. TSH mengikat 90% T3 _, dan TSPA mengikat 5% hormon ini. Secara umum diterima bahwa hanya sebagian kecil hormon tiroid yang tidak terikat pada protein dan mampu berdifusi melalui membran sel yang aktif secara metabolik. Dalam angka absolut, jumlah T4 bebas _dalam serum sekitar 2 ng%, dan T3 0,2 ng%. Namun, baru-baru ini sejumlah data telah diperoleh tentang kemungkinan aktivitas metabolik dari bagian hormon tiroid yang terkait dengan TSPA. Ada kemungkinan bahwa TSPA merupakan mediator yang diperlukan dalam transmisi sinyal hormonal dari darah ke sel.

TSH memiliki berat molekul 63.000 dalton dan merupakan glikoprotein yang disintesis di hati. Afinitasnya terhadap T4 _sekitar 10 kali lebih tinggi daripada T3 _. Komponen karbohidrat TSH adalah asam sialik dan berperan penting dalam kompleksasi hormon. Produksi TSH di hati dirangsang oleh estrogen dan dihambat oleh androgen dan glukokortikoid dosis tinggi. Selain itu, terdapat anomali kongenital dalam produksi protein ini, yang dapat memengaruhi konsentrasi total hormon tiroid dalam serum darah.

Berat molekul TSPA adalah 55.000 dalton. Struktur primer lengkap protein ini kini telah ditetapkan. Konfigurasi spasialnya menentukan keberadaan saluran yang melewati pusat molekul, di mana dua situs pengikatan identik berada. Kompleksasi T4 _dengan salah satunya secara tajam mengurangi afinitas yang kedua terhadap hormon. Seperti TSH, TSPA memiliki afinitas yang jauh lebih tinggi untuk T4 _daripada untuk T3 _. Menariknya, situs TSPA lainnya mampu mengikat protein kecil (21.000) yang secara khusus berinteraksi dengan vitamin A. Penempelan protein ini menstabilkan kompleks TSPA dengan T4 _. Penting untuk dicatat bahwa penyakit nontiroid yang parah, serta kelaparan, disertai dengan penurunan yang cepat dan signifikan pada tingkat TSPA dalam serum.

Albumin serum memiliki afinitas terendah terhadap hormon tiroid dari semua protein yang tercantum. Karena albumin biasanya mengikat tidak lebih dari 5% dari jumlah total hormon tiroid yang ada dalam serum, perubahan kadarnya hanya memiliki efek yang sangat lemah terhadap konsentrasi hormon tiroid.

Seperti yang telah dicatat, kombinasi hormon dengan protein serum tidak hanya mencegah efek biologis T3 _dan T4 _, tetapi juga secara signifikan memperlambat laju degradasinya. Hingga 80% T4 _{dimetabolisme} oleh monodeiodinasi. Dalam kasus pemisahan atom yodium pada posisi 5', T3 terbentuk, yang memiliki aktivitas biologis yang jauh lebih besar; ketika yodium dipecah pada posisi 5, pT3 terbentuk _, yang aktivitas biologisnya sangat tidak signifikan. Monodeiodinasi T4 _dalam satu posisi atau yang lain bukanlah proses acak, tetapi diatur oleh sejumlah faktor. Namun, biasanya, deiodinasi di kedua posisi biasanya terjadi pada tingkat yang sama. Sejumlah kecil T4 _mengalami deaminasi dan dekarboksilasi dengan pembentukan asam tetraiodotiroasetat, serta konjugasi dengan asam sulfat dan glukuronat (di hati) dengan ekskresi konjugat berikutnya dengan empedu.

Monodeiodinasi T4 _di luar kelenjar tiroid adalah sumber utama T3 _dalam tubuh. Proses ini menyediakan hampir 80% dari 20-30 μg T3 _yang terbentuk per hari. Dengan demikian, sekresi T3 _oleh kelenjar tiroid tidak lebih dari 20% dari kebutuhan hariannya. Pembentukan T3 ekstratiroidal dari T4 _dikatalisis oleh T4 _-5' -deiodinase. Enzim tersebut terlokalisasi dalam mikrosom seluler dan membutuhkan gugus sulfhidril tereduksi sebagai kofaktor. Dipercayai bahwa konversi utama T4 _menjadi T3 terjadi di jaringan hati dan ginjal. T3 _kurang terikat pada protein serum daripada T4 _, dan karena itu mengalami degradasi lebih cepat. Waktu paruhnya dalam darah sekitar 30 jam. Ia diubah terutama menjadi 3,3'-T2 _dan 3,5- _T2; Sejumlah kecil asam triiodothyroacetic dan triiodothyropropionic, serta konjugat dengan asam sulfat dan glukuronat, juga terbentuk. Semua senyawa ini hampir tidak memiliki aktivitas biologis. Berbagai diiodothyronine kemudian diubah menjadi monoiodothyronine dan, akhirnya, menjadi tironine bebas, yang ditemukan dalam urin.

Konsentrasi berbagai iodotironin dalam serum orang sehat adalah, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, asam tetraiodotiroasetat - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, asam triiodotiroasetat - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.