Nefritis herediter (sindrom Alport) pada anak-anak

Nefritis herediter (sindrom Alport) - genetik ditentukan non-imun mewarisi glomerulopathy menunjukkan hematuria (kadang-kadang proteinuria), penurunan progresif fungsi ginjal dalam pengembangan gagal ginjal kronis sering dikaitkan dengan tuli sensorineural dan tunanetra.

Untuk pertama kalinya penyakit ini dijelaskan pada tahun 1902 oleh LGGuthrie, yang mengamati sebuah keluarga dalam beberapa generasi yang diobati dengan hematuria. Pada tahun 1915, anggota keluarga AFHurst yang sama menggambarkan perkembangan uremia. Pada tahun 1927, A Alport pertama kali mengidentifikasi ketulian di beberapa keluarga dengan hematuria. Pada 50-an abad yang lalu, cedera mata digambarkan dalam penyakit semacam itu. Pada tahun 1972, pada pasien dengan hematuria herediter, secara morfologis memeriksa jaringan ginjal, Hinglais et al. Mengungkapkan ekspansi yang tidak merata dan delaminasi membran basal glomerulus. Pada tahun 1985, dasar genetik nefritis herediter - mutasi pada gen kolagen tipe IV (Fiengold et al., 1985) telah diidentifikasi.

Investigasi sifat genetik penyakit memungkinkan untuk menyimpulkan bahwa perbedaan manifestasi fenotipik nefritis herediter (dengan atau tanpa kehilangan pendengaran) disebabkan oleh tingkat ekspresi gen mutan. Jadi, saat ini semua varian klinis dianggap sebagai manifestasi dari satu penyakit dan istilah "nefritis herediter" identik dengan istilah "sindrom Alport". 

Menurut penelitian epidemiologi, nefritis turun temurun terjadi pada frekuensi 17 per 100.000 anak-anak.

[1], [2], [3], [4], [5],

Penyebab sindrom Alport

Dasar genetik penyakit ini adalah mutasi pada gen a-5 dari rantai kolagen tipe IV. Tipe ini universal untuk membran basal ginjal, koklea, kapsul lensa, retina dan kornea mata, yang terbukti dalam penelitian yang menggunakan antibodi monoklonal terhadap fraksi kolagen ini. Baru-baru ini, mereka menunjukkan kemungkinan menggunakan probe DNA untuk diagnosis pranatal nefritis herediter.

Pentingnya menguji semua anggota keluarga yang menggunakan probe DNA untuk mengidentifikasi pembawa gen mutan ditekankan, yang sangat penting dalam melakukan konseling genetik medis keluarga dengan penyakit ini. Namun, sampai 20% keluarga tidak memiliki keluarga dengan penyakit ginjal, yang menunjukkan tingginya mutasi spontan pada gen abnormal. Mayoritas pasien dengan nefritis turun temurun pada keluarga memiliki individu dengan penyakit ginjal, gangguan pendengaran dan patologi penglihatan; perkawinan terkait antara orang-orang yang memiliki satu atau lebih leluhur, karena perkawinan individu terkait meningkatkan kemungkinan mendapatkan gen yang sama dari kedua orang tua. Autosomal dominan dan resesif autosomal dan dominan, terkait dengan kromosom X jalur transmisi yang mapan.

Anak-anak lebih mungkin untuk membedakan tiga varian nefritis keturunan: sindrom Alport, nefritis herediter tanpa gangguan pendengaran dan hematuria jinak keluarga.

Alport Syndrome - nefritis herediter dengan kerusakan pendengaran. Dasarnya adalah gabungan cacat dalam struktur kolagen membran basal glomerulus ginjal, struktur telinga dan mata. Gen sindrom Alport klasik terletak di lokus 21-22 q lengan panjang kromosom X. Dalam kebanyakan kasus, ini diwariskan oleh tipe dominan yang terkait dengan kromosom X. Dalam hal ini, pada pria, sindrom Alport lebih sulit, karena pada wanita, fungsi gen mutan dikompensasi oleh alel sehat dari kromosom utuh kedua.

Dasar genetik perkembangan nefritis herediter adalah mutasi pada gen rantai alpha kolagen tipe IV. Enam rantai kolagen tipe IV diketahui: gen rantai a5 dan a6 (Co4A5 dan Co4A5) berada pada lengan panjang kromosom X di zona 21-22q; gen rantai a3 dan a4 (Co4A3 dan Co4A4) - pada kromosom 2-nd; gen rantai a1 dan a2 (Co4A1 dan Co4A2) - pada kromosom ke-13.

Dalam kebanyakan kasus (80-85%), jenis warisan penyakit terkait-X dikaitkan dengan kerusakan gen Co4A5 karena penghapusan, mutasi titik atau gangguan splicing. Saat ini, lebih dari 200 mutasi gen Kol4A5, yang bertanggung jawab atas pelanggaran sintesis rantai a5 kolagen tipe IV, ditemukan. Dalam jenis warisan ini, penyakit ini memanifestasikan dirinya pada anak-anak dari kedua jenis kelamin, namun pada anak laki-laki lebih sulit.

Mutasi pada lokus gen Co4A3 dan Co4A4, yang bertanggung jawab untuk sintesis a3 dan a4 - rantai kolagen tipe IV, diwarisi secara autosomal. Menurut penelitian, autosomal dominan jenis pewarisan diamati pada 16% kasus nefritis herediter, autosomal resesif - pada 6% pasien. Ada sekitar 10 mutasi gen Co4A3 dan Co4A4.

Hasil mutasi adalah pelanggaran terhadap proses perakitan kolagen tipe IV, yang menyebabkan terganggunya strukturnya. Kolagen tipe IV adalah salah satu komponen utama membran basal glomerulus, aparatus koklear dan lensa mata, patologi yang akan terungkap di klinik nefritis turun temurun.

Kolagen tipe IV, yang merupakan bagian dari membran dasar glomerulus, terutama terdiri dari dua rantai al-rantai (IV) dan satu rantai a2 (IV), dan juga mengandung rantai a3, a4, a5. Paling sering, dengan warisan X-linked, mutasi gen Co4A5 disertai dengan tidak adanya rantai a3, a4, a5 dan a6 pada struktur kolagen tipe IV, dan jumlah rantai o1 dan a2 pada membran basal glomerulus meningkat. Mekanisme fenomena ini tidak jelas, diasumsikan bahwa penyebabnya adalah perubahan posttranskripsi dalam mRNA.

A3 kurangnya, A4, dan rantai a5 dalam jenis struktur membran basement IV kolagen dari hasil glomeruli di penipisan dan kerapuhan tahap awal sindrom Alport yang memanifestasikan dirinya secara klinis paling hematuria (kadang-kadang hematuria atau proteinuria hanya proteinuria), gangguan pendengaran dan lenticonus. Perkembangan lebih lanjut dari penyakit ini menyebabkan penebalan, dan gangguan permeabilitas membran basal pada tahap akhir penyakit, dengan pertumbuhan jenis kolagen ini V dan VI, diwujudkan dalam peningkatan proteinuria dan mengurangi fungsi ginjal.

Sifat mutasi yang mendasari nefritis herediter sangat menentukan manifestasi fenotipiknya. Ketika penghapusan kromosom X dengan mutasi simultan gen Co4A5 dan Co4A6, yang bertanggung jawab untuk sintesis rantai a5 dan a6 kolagen tipe IV, sindrom Alport dikombinasikan dengan organ esofagus dan genital leiomiomatosis. Menurut data penelitian, mutasi gen Co4A5 yang terkait dengan penghapusan menunjukkan keparahan parah dari proses patologis, kombinasi kerusakan ginjal dengan manifestasi ekstrarenal dan perkembangan awal gagal ginjal kronis, dibandingkan dengan mutasi batang gen ini.

Secara morfologis, mikroskop elektron mengungkapkan penipisan dan delaminasi membran basal glomerulus (terutama lamina densa) dan adanya granula yang padat secara elektronik. Lesi glomerulus mungkin tidak seragam pada pasien yang sama, dari lesi fokal mesangium minimal sampai glomerulosklerosis. Glomerulitis dalam sindrom Alport selalu kebal negatif, yang membedakannya dengan glomerulonefritis. Ciri khas adalah perkembangan atrofi kanal, infiltrasi limfohistiosit, adanya "sel busa" dengan inklusi lipid - lipofagi. Dengan perkembangan penyakit ini, perusakan dan pengurang membran glomeruli basal terungkap.

Perubahan tertentu dalam keadaan sistem kekebalan tubuh terungkap. Pada pasien dengan nefritis herediter, penurunan tingkat Ig A dan kecenderungan untuk meningkatkan konsentrasi IgM dalam darah dicatat, tingkat IgG dapat ditingkatkan pada tahap awal perkembangan penyakit dan penurunan pada kondisi lanjut. Mungkin peningkatan konsentrasi IgM dan G adalah semacam respons kompensasi dalam menanggapi defisit IgA.

Aktivitas fungsional sistem limfosit T berkurang; ada penurunan selektif pada limfosit B yang bertanggung jawab atas sintesis Ig A, hubungan fagosit kekebalan kekebalan dilanggar, terutama karena adanya pelanggaran chemotaxis dan pencernaan intraselular pada neutrofil.

Dalam studi biopsi ginjal pada pasien dengan sindrom Alport menurut mikroskop elektron, perubahan ultrastruktur pada membran glomerulus basal diamati: penipisan, kerusakan struktural dan pemisahan membran basal glomerulus dengan perubahan ketebalan dan kontur yang tidak rata. Pada tahap awal nefritis herediter, defek menentukan penipisan dan kerapuhan membran basal glomerulus.

Penipisan membran glomerulus adalah tanda yang lebih menguntungkan dan lebih sering terjadi pada anak perempuan. Fitur mikroskopis elektron yang lebih konstan pada nefritis herediter adalah pembelahan membran basal, dan tingkat keparahan kerusakannya berkorelasi dengan tingkat keparahan proses.

Gejala Alport Syndrome pada Anak-anak

Gejala pertama sindrom Alport dalam bentuk sindrom urin terisolasi lebih sering terdeteksi pada anak-anak dari tiga tahun pertama kehidupan. Dalam kebanyakan kasus, penyakit ini terdeteksi secara tidak sengaja. Sindroma urin terungkap saat pemeriksaan pencegahan anak, sebelum memasuki institusi anak-anak atau selama ARVI. Dalam kasus munculnya patologi dalam urin selama ARVI. Pada nefritis herediter, tidak seperti glomerulonefritis yang didapat, tidak ada periode laten.

Pada tahap awal penyakit, kesejahteraan anak sedikit menderita, ciri khasnya adalah kegigihan dan kegigihan sindrom kencing. Salah satu tanda utama adalah hematuria dengan berbagai tingkat, diamati pada 100% kasus. Peningkatan derajat hematuria dicatat selama atau setelah infeksi saluran pernafasan, aktivitas fisik atau setelah vaksinasi pencegahan. Proteinuria dalam kebanyakan kasus tidak melebihi 1 g / hari, pada saat timbulnya penyakit ini mungkin tidak stabil, seiring dengan kemajuan proses proteinuria. Secara berkala, sedimen urin dapat memiliki leukositosis dengan dominasi limfosit, yang dikaitkan dengan perkembangan perubahan interstisial.

Kemudian, ada pelanggaran fungsi parsial ginjal, memburuknya kondisi umum pasien: intoksikasi, kelemahan otot, hipotensi arteri, sering mengalami gangguan pendengaran (terutama pada anak laki-laki), terkadang gangguan penglihatan. Intoksikasi bermanifestasi sebagai pucat, kelelahan, sakit kepala. Pada tahap awal penyakit ini, kehilangan pendengaran pada kebanyakan kasus hanya terdeteksi oleh audiografi. Gangguan pendengaran pada sindroma Alport dapat terjadi pada periode masa kanak-kanak yang berbeda, namun yang paling sering didengar didiagnosis pada usia 6-10 tahun. Kehilangan pendengaran pada anak-anak dimulai pada frekuensi tinggi, mencapai tingkat yang cukup tinggi dalam konduksi udara dan tulang, yang lewat dari suara ke tuli penerimaan suara. Kehilangan pendengaran bisa menjadi salah satu gejala awal penyakit ini dan bisa mendahului sindroma kencing.

Pada 20% kasus, pasien dengan sindrom Alport memiliki perubahan pada mata. Anomali yang paling umum dari lensa: spherofokiya, lentikonus anterior, posterior atau campuran, berbagai katarak. Pada keluarga dengan sindrom Alport ada kejadian miopia yang signifikan. Sejumlah periset terus-menerus di keluarga ini mencatat perubahan perimungkinan bilateral berupa butiran putih keputihan atau kekuningan di daerah tubuh kuning. Mereka menganggap gejala ini sebagai gejala konstan, yang memiliki nilai diagnostik tinggi dalam sindrom Alport. C. S. Chugh dkk. (1993), dalam sebuah penelitian oftalmologis, pasien dengan sindrom alport menunjukkan penurunan ketajaman penglihatan pada 66,7% kasus, lentikonus depan pada 37,8%, bintik pada retina 22,2%, katarak pada 20%, keratoconus dalam 6 , 7%.

Pada beberapa anak dengan nefritis herediter, terutama dalam pembentukan insufisiensi ginjal, ada penurunan signifikan dalam perkembangan fisik. Seiring berkembangnya insufisiensi ginjal, timbul hipertensi. Pada anak-anak, ini lebih sering terdeteksi pada masa remaja dan pada kelompok usia lanjut.

Karakteristik adalah kehadiran pada pasien dengan nefritis herediter dari berbagai (lebih dari 5-7) stigma dari disembryogenesis jaringan ikat. Di antara stigma jaringan ikat pada pasien yang paling umum adalah hipertelorisme mata, langit-langit tinggi, kelainan gigitan, bentuk abnormal dari aurikel, melengkung jari kelingking di tangan, "cendana seperti sandal" di kaki. Untuk nefritis herediter ditandai dengan jenis dizembryogenesis stigma yang sama di dalam keluarga, serta frekuensi penyebarannya yang tinggi di antara kerabat probands, yang melaluinya penyakit ditularkan.

Pada tahap awal penyakit ini mengungkapkan pengurangan terisolasi dari fungsi ginjal parsial: transportasi asam amino, elektrolit, fungsi konsentrasi asidogenesa, perubahan lebih lanjut adalah negara fungsional dari kedua proksimal dan nefron distal dan bersifat gangguan parsial gabungan. Pengurangan filtrasi glomerulus terjadi kemudian, lebih sering pada masa remaja. Seiring nefritis herediter berkembang, anemia berkembang.

Jadi, untuk herediter nefritis yang ditandai pementasan penyakit: tahap laten pertama atau gejala klinis disembunyikan dimanifestasikan oleh perubahan minimal sindrom kandung kemih maka terjadi proses dekompensasi bertahap dengan penurunan fungsi ginjal dengan gejala yang jelas klinis (intoksikasi, asthenia, keterlambatan perkembangan, anemizatsiya). Gejala klinis biasanya muncul terlepas dari stratifikasi reaksi inflamasi.

Nefritis herediter dapat terwujud dalam periode usia yang berbeda, yang bergantung pada tindakan gen, yang sampai waktu tertentu dalam keadaan tertekan.

Klasifikasi

Ada tiga varian nefritis herediter

• Varian saya - secara klinis dimanifestasikan oleh nefritis dengan hematuria, gangguan pendengaran dan kerusakan mata. Jalannya nefritis progresif dengan perkembangan CRF. Jenis pewarisan dominan, terkait dengan kromosom X. Secara morfologis, terjadi gangguan struktur membran basal, penipisan dan pembelahannya.
• II varian-secara klinis dimanifestasikan oleh nefritis dengan hematuria tanpa gangguan pendengaran. Jalannya nefritis progresif dengan perkembangan gagal ginjal kronis. Jenis pewarisan dominan, terkait dengan kromosom X. Secara morfologis, penipisan membran basal kapiler glomerular (terutama laminadensa) terungkap.
• III pilihan - hematuria keluarga jinak. Kursus ini menguntungkan, gagal ginjal kronis tidak berkembang. Jenis pewarisan autosomal dominan atau autosomal resesif. Dalam tipe resesif autosomal, wanita memiliki penyakit yang lebih parah.

[6], [7], [8], [9], [10]

Diagnosis sindrom Alport

Kriteria berikut diajukan:

1. kehadiran di setiap keluarga paling sedikit dua pasien dengan nefropati;
2. hematuria sebagai gejala utama nefropati pada proband;
3. setidaknya satu anggota keluarga mengalami gangguan pendengaran;
4. Perkembangan gagal ginjal kronis dalam satu kerabat dan lebih.

Dalam diagnosis berbagai penyakit keturunan dan bawaan tempat yang penting milik sebuah pendekatan terpadu untuk inspeksi dan di atas semua memperhatikan data yang diperoleh dalam penyusunan silsilah anak. Diagnosis sindrom Alport dianggap sah dalam kasus di mana pasien 3 dari 4 fitur khas: kehadiran di hematuria keluarga dan gagal ginjal kronis, kehadiran gangguan pendengaran sensorineural pasien, patologi deteksi di elektron tanda-tanda mikroskopis karakterisasi biopsi pembelahan membran basal glomerulus dengan perubahan ketebalannya dan kontur yang tidak rata.

Pemeriksaan pasien harus mencakup metode penyelidikan genetik klinis; diarahkan studi anamnesis penyakit; pemeriksaan umum pasien dengan mempertimbangkan kriteria diagnostik. Pada tahap kompensasi, seseorang dapat menangkap patologi hanya dengan memusatkan perhatian pada sindrom tersebut karena adanya komplikasi herediter, hipotensi, multiple stigma disembryogenesis, perubahan sindrom urin. Pada tahap dekompensasi, mungkin ada gejala estrarenal, seperti keracunan parah, astenia, tertinggal dalam perkembangan fisik, anemia, diwujudkan dan diperkuat dengan penurunan fungsi ginjal secara bertahap. Pada sebagian besar pasien dengan penurunan fungsi ginjal, penurunan fungsi asidosis dan aminogenesis diamati; Pada 50% pasien melihat adanya penurunan signifikan pada fungsi sekretori ginjal; membatasi rentang fluktuasi densitas optik urin; pelanggaran irama filtrasi, dan kemudian terjadi penurunan filtrasi glomerulus. Tahap kegagalan ginjal kronis didiagnosis pada pasien dengan tingkat urea 3-6 bulan dan lebih tinggi dalam serum darah (lebih dari 0,35 g / l), penurunan filtrasi glomerulus menjadi 25% dari norma.

Diagnosis banding nefritis herediter harus dilakukan terutama dengan bentuk hematuria dari glomerulonefritis yang didapat. Telah memperoleh glomerulonefritis semakin akut dimulai periode 2-3 minggu setelah infeksi sebelumnya, fitur extrarenal, termasuk hipertensi dengan hari-hari pertama (di nefritis herediter, sebaliknya, hipotensi), penurunan laju filtrasi glomerulus saat onset, tidak ada pelanggaran terhadap fungsi tubular parsial, sedangkan Seperti dengan turun temurun mereka hadir. Glomerulonefritis yang diakuisisi terjadi dengan hematuria dan proteinuria yang lebih menonjol, dengan peningkatan ESR. Perubahan khas pada karakteristik membran basal glomerulus nefritis herediter adalah signifikansi diagnostik.

Diagnosis banding nefropati dismetabolik dilakukan dengan gagal ginjal kronis, keluarga secara klinis mengidentifikasi beberapa jenis penyakit ginjal, dan mungkin spektrum nefropati dari pielonefritis sampai urolitiasis. Anak sering mengalami keluhan nyeri perut dan secara berkala dengan buang air kecil, pada endapan urin - oksalat.

Jika Anda menduga pasien nefritis herediter harus dikirim untuk mengklarifikasi diagnosis di departemen nefrologi khusus.

[11], [12]

Pengobatan sindrom Alport

Di dalam rezim memberikan pembatasan pengerahan fisik yang besar, tetap tinggal di udara segar. Dietnya bermutu tinggi, dengan kandungan protein kelas tinggi, lemak dan karbohidrat yang cukup tinggi memperhitungkan fungsi ginjal. Yang sangat penting adalah identifikasi dan rehabilitasi fokus infeksi kronis. Dari obat-obatan, ATP, kokarboksilase, piridoksin (sampai 50 mg / hari), karnitin klorida digunakan. Kursus diadakan 2-3 kali setahun. Saat hematuria diberi resep phytotherapy - jelatang, jelatang, blackberry ash, yarrow.

Dalam literatur asing dan domestik ada laporan pengobatan dengan prednisolon dan penggunaan sitostatika. Namun, efeknya sulit untuk dinilai.

Pada gagal ginjal kronis, hemodialisis dan transplantasi ginjal digunakan.

Tidak ada metode terapi spesifik (efektif patogenetik) nefritis herediter. Semua tindakan medis ditujukan untuk mencegah dan memperlambat pengurangan fungsi ginjal.

Diet harus seimbang dan berkalori tinggi, dengan mempertimbangkan keadaan fungsional ginjal. Dengan tidak adanya pelanggaran keadaan fungsional dalam gizi anak harus cukup mencukupi protein, lemak dan karbohidrat. Dengan adanya tanda-tanda disfungsi ginjal, jumlah protein, karbohidrat kalsium dan fosfor harus dibatasi, yang menunda perkembangan gagal ginjal kronis.

Tekanan fisik harus dibatasi, anak disarankan untuk tidak melakukan olahraga.

Hindari kontak dengan pasien infeksi, kurangi risiko terkena infeksi saluran pernafasan akut. Hal ini diperlukan untuk membersihkan fokus infeksi kronis. Vaksinasi preventif untuk anak-anak dengan nefritis herediter tidak dilakukan, vaksinasi hanya mungkin sesuai dengan indikasi epidemiologi.

Terapi hormonal dan imunosupresif pada nefritis herediter tidak efektif. Ada indikasi efek positif tertentu (pengurangan proteinuria dan memperlambat perkembangan penyakit ini) dengan penggunaan penghambat siklosporin A dan ACE jangka panjang selama bertahun-tahun.

Dalam pengobatan pasien menggunakan obat yang memperbaiki metabolisme:

• piridoksin - 2-3 mg / kg / hari dalam 3 dosis terbagi selama 4 minggu;
• kokarboksilaza - 50 mg intramuskular setiap hari, hanya 10-15 suntikan;
• ATP - 1 ml secara intramuskular setiap hari, 10-15 suntikan;
• Vitamin A - 1000 U / tahun / hari dalam 1 resepsi selama 2 minggu;
• vitamin E - 1 mg / kg / hari dalam 1 resepsi selama 2 minggu.

Terapi semacam itu memperbaiki kondisi umum pasien, mengurangi disfungsi tubular, dan diberikan 3 kali setahun.

Sebagai imunomodulator dapat digunakan levamisol - 2 mg / kg / hari 2-3 kali seminggu dengan intermisi antara dosis 3-4 hari.

Bagi para peneliti, oksigenasi hiperbarik memiliki efek positif pada tingkat keparahan hematuria dan disfungsi ginjal.

Metode yang paling efektif untuk mengobati nefritis herediter adalah transplantasi ginjal tepat waktu. Tidak ada kekambuhan penyakit dalam transplantasi, dalam persentase kecil kasus (sekitar 5%), perkembangan nefritis pada ginjal transplantasi yang terkait dengan antigen ke membran dasar glomerulus adalah mungkin terjadi.

Area yang menjanjikan adalah diagnosis prenatal dan terapi rekayasa genetika. Percobaan pada hewan menunjukkan efisiensi tinggi untuk mentransfer gen normal yang bertanggung jawab untuk sintesis rantai kolagen tipe IV ke jaringan ginjal, setelah itu sintesis struktur kolagen normal diperhatikan.

Perkiraan

Prognosis nefritis herediter selalu serius.

Kriteria prognostik yang tidak menguntungkan untuk aliran nefritis herediter adalah:

• seks laki-laki;
• Perkembangan awal gagal ginjal kronis pada anggota keluarga;
• proteinuria (lebih dari 1 g / hari);
• penebalan membran basal glomerulus menurut mikroskopi;
• neuritis pada saraf pendengaran;
• penghapusan gen Co4A5.

Prognosis hematuria keluarga jinak lebih menguntungkan.

[13], [14], [15], [16]