Fosfat-diabetes herediter (vitamin-D-resistant, hypophosphatemic, rakhitis)

Diabetes keturunan fosfat - kelompok heterogen penyakit keturunan dengan gangguan metabolisme fosfat dan vitamin D. Hypophosphatemic rickets - penyakit yang ditandai dengan hypophosphatemia, gangguan penyerapan kalsium dan rakhitis atau osteomalacia tidak sensitif terhadap vitamin D. Gejala termasuk nyeri tulang, patah tulang dan gangguan pertumbuhan. Diagnosis ditegakkan berdasarkan penentuan kadar fosfat, alkali fosfatase dan 1,25-dihidroksivitamin D3 dalam serum. Pengobatan meliputi pemberian oral fosfat dan calcitriol.

[1], [2],

Penyebab dan patogenesis fosfat-diabetes

Rakhitis keluarga hypophosphatemic diwarisi dalam tipe dominan X-linked. Kasus rakhitis hyposfemik sporadis yang didapat secara sporadis kadang dikaitkan dengan tumor mesenchymal jinak (onkogenik rakhitis).

Inti penyakit ini adalah penurunan reabsorpsi fosfat dalam tubulus proksimal, yang menyebabkan hipofosfatemia. Cacat ini berkembang karena faktor sirkulasi dan berhubungan dengan anomali primer fungsi osteoblas. Ada juga penurunan absorpsi pada usus kalsium dan fosfat. Gangguan mineralisasi tulang sebagian besar disebabkan oleh kadar fosfat yang rendah dan disfungsi osteoblas daripada karena kadar kalsium rendah dan peningkatan kadar hormon paratiroid dengan rakhitis kekurangan kalsium. Karena tingkat 1,25-dihidroksigolekalosaol (1,25-dihidroksivitamin D) adalah normal atau sedikit menurun, adalah mungkin untuk mengasumsikan adanya defek dalam pembentukan bentuk aktif vitamin D; pada hypophosphatemia normal harus menyebabkan peningkatan pada tingkat 1,25-dihydroxyvitamin D.

Rakhitis hipofosfatemik (fosfat-diabetes) berkembang sebagai akibat berkurangnya reabsorpsi fosfat dalam tubulus proksimal. Disfungsi tubular ini diamati secara terpisah, jenis pewarisan dominan, terkait dengan kromosom X. Selain itu, fosfat-diabetes adalah salah satu komponen sindrom Fanconi.

Paraneoplastic phosphate-diabetes disebabkan oleh produksi faktor mirip paratiroid oleh sel tumor.

[3], [4], [5]

Gejala fosfat-diabetes

Rakhitis hypophosphatemic dimanifestasikan sebagai sejumlah kelainan, dari hipofosfatemia asimtomatik hingga perkembangan fisik yang tertunda dan pertumbuhan rendah sampai ke klinik rakhitis berat atau osteomalacia. Manifestasi pada anak-anak, sebagai aturan, berbeda setelah mereka mulai berjalan, mereka mengembangkan kelengkungan berbentuk kaki dan kelainan bentuk tulang lainnya, patah tulang pseudo, nyeri tulang dan pertumbuhan rendah. Pertumbuhan tulang di tempat pelekatan otot bisa membatasi pergerakan. Dengan rakhitis hypophosphatemic, perubahan ricket di tulang belakang atau tulang panggul, cacat enamel gigi dan spasmofilia, yang berkembang dengan kekurangan vitamin D rakhitis, jarang diamati.

Pasien harus menentukan kadar kalsium, fosfat, alkalin fosfatase dan 1,25-dihidroksivitamin D dan GPT dalam serum darah, serta ekskresi fosfat dalam urin. Pada rakhitis hypophosphatemic, kadar fosfat serum lebih rendah, namun ekskresi dalam urin tinggi. Tingkat kalsium dan PTH dalam serum normal, dan alkalin fosfatase sering meningkat. Dengan rakhitis kekurangan kalsium, hypocalcemia dicatat, tidak ada hypophosphataemia atau ekskresi fosfat dalam darah, tidak meningkat.

Hipofosfatemia sudah terdeteksi pada bayi baru lahir. Pada usia 1-2 tahun, gejala klinis penyakit ini berkembang: keterbelakangan pertumbuhan, di antaranya deformitas pada tungkai bawah. Kelemahan otot cukup atau tidak ada. Ekstremitas pendek yang tidak proporsional adalah karakteristik. Pada orang dewasa, osteomalacia secara bertahap berkembang.

Sampai saat ini, 4 jenis kelainan bawaan telah dijelaskan pada rakhitis hypophosphatemic.

Saya ketik - menyatu dengan hypophosphatemia X-linked - vitamin D tahan rickets (tubulopathy hypophosphatemic, hypophosphatemia keluarga, diabetes ginjal fosfat turun-temurun, fosfat mellitus ginjal, diabetes fosfat persisten familial, rakhitis tubular ginjal, sindrom Albright-Butler-Bloomberg) - Penyakit, disebabkan oleh penurunan reabsorpsi fosfat di bagian proksimal tubulus ginjal dan dimanifestasikan oleh hyperphosphaturia, hypophosphatemia dan perkembangan perubahan mirip riket yang resisten terhadap dosis normal vitamin. D.

Diasumsikan bahwa dengan rakhitis hypophosphatemic terkait-X, regulasi aktivitas 1-a-hidroksilase oleh fosfat terganggu, yang mengindikasikan adanya defek pada sintesis metabolit vitamin D 1,25 (OH) 2D3. Konsentrasi l, 25 (OH) 2D3 pada pasien tidak cukup dikurangi untuk hipofosfatemia derajat sekarang.

Penyakit ini memanifestasikan dirinya sampai 2 tahun kehidupan. Fitur yang paling khas:

• stunting, jongkok, kekuatan otot besar; Tidak ada hipoplasia gigi enamel permanen, namun ada perpanjangan dari ruang pulpa; alopecia;
• hypophosphatemia dan hyperphosphaturia dengan kandungan kalsium normal dalam darah dan peningkatan aktivitas alkaline phosphatase;
• Diucapkan deformitas kaki (dengan onset berjalan);
• Perubahan rhitis seperti rhitis pada diaphysis tulang-lebar dengan penebalan lapisan korteks, trabeculation kasar, osteoporosis, kelainan bentuk vagal pada tungkai bawah, keterlambatan dalam pembentukan kerangka; Kandungan kalsium total dalam kerangka meningkat.

Tidak ada pelanggaran CBS dan kandungan elektrolit dalam plasma. Tingkat hormon paratiroid dalam darah adalah normal. Tingkat serum fosfat anorganik berkurang menjadi 0,64 mmol / l dan kurang (pada tingkat 1,29-2,26 mol / l). Kandungan kalsium dalam serum darah normal.

Reabsorpsi fosfat di ginjal dikurangi menjadi 20-30% atau kurang, ekskresi fosfor dalam urin meningkat menjadi 5 g / hari; Aktivitas alkali fosfatase meningkat (2-4 kali dibandingkan dengan norma). Hyperaminoaciduria dan glukosuria tidak khas. Ekskresi kalsium tidak berubah.

Mengalokasikan 4 klinis-biokimia diabetes perwujudan fosfat reaksi untuk vitamin D. Dalam perwujudan pertama, peningkatan kadar fosfat anorganik selama terapi berhubungan dengan peningkatan reabsorpsi mereka di tubulus ginjal, di kedua - reabsorpsi fosfat diperkuat dalam ginjal dan usus, ketika ketiga - Reabsorpsi yang meningkat hanya terjadi di usus, dengan yang keempat - secara signifikan meningkatkan kepekaan terhadap vitamin D, sehingga dosis vitamin D yang relatif kecil menyebabkan munculnya tanda-tanda keracunan.

Tipe II - bentuk rakhitis hypophosphatemic - adalah autosomal dominan, tidak terkait dengan penyakit kromosom X. Penyakit ini ditandai dengan:

• Awal penyakit pada usia 1-2 tahun;
• Melengkung kaki dengan onset berjalan, tapi tanpa mengubah pertumbuhan, fisik yang kokoh, cacat tulang;
• hypophosphatemia dan hyperphosphaturia pada tingkat kalsium normal dan peningkatan aktivitas fosfatase alkali dalam jumlah sedang;
• Sinar-X: rambu-rambu ringan, tapi dengan osteomalacia berat.

Tidak ada perubahan dalam komposisi elektrolit, CBS, konsentrasi hormon paratiroid, komposisi asam amino amino, kadar kreatinin, residu nitrogen dalam serum. Perubahan urin tidak seperti biasanya.

Tipe III - ketergantungan resesif autosomal pada vitamin D (rickets hipokalsemia, osteomalacia, rakhitis berbasis vitamin D-hypophosphatemic dengan aminoaciduria). Penyebab penyakit melanggar ginjal 1,25 (OH) 2D3, yang mengarah ke gangguan usus penyerapan kalsium dan gangguan efek langsung dari vitamin D pada reseptor spesifik-tulang, hipokalsemia, giperaminoatsidurii, hiperparatiroidisme sekunder, gangguan fosfor dan hypophosphatemia reabsorpsi.

Permulaan penyakit ini mengacu pada usia 6 bulan. Sampai 2 tahun. Fitur yang paling khas:

• rangsangan, hipotensi, konvulsi;
• hypocalcemia, hypophosphatemia, hyperphosphaturia dan peningkatan aktivitas alkaline phosphatase dalam darah. Meningkatnya konsentrasi hormon paratiroid di plasma, dan juga mengamati aminoaciduria dan defek umum, kadang-kadang - pengasaman asam urat;
• Permulaan berjalan, perawakan pendek, kelainan bentuk berkembang parah, kelemahan otot, hipoplasia email, anomali gigi;
• X-ray mengungkapkan perubahan rhechotic yang parah di daerah pertumbuhan tulang tubular yang panjang, penipisan lapisan kortikal, kecenderungan osteoporosis. Tidak ada perubahan pada CBS, kandungan nitrogen residu, namun konsentrasi l, 25 (OH) 2D3 dalam darah berkurang tajam.

Tipe IV - kekurangan vitamin D3 - diwarisi oleh tipe resesif autosomal atau terjadi secara sporadis, kebanyakan adalah anak perempuan yang sakit. Permulaan penyakit ini dicatat pada anak usia dini; Hal ini ditandai dengan:

• Kelengkungan kaki, deformasi kerangka, kejang-kejang;
• sering alopesia dan terkadang anomali gigi;
• Secara radiologis, perubahan rhechotic derajat yang berbeda dideteksi secara radiologis.

Diagnosis dari fosfat-diabetes

Salah satu penanda yang memungkinkan tersangka fosfat-diabetes adalah ketidakefektifan dosis standar vitamin D (2000-5000 IU / hari) pada anak-anak yang menderita rakhitis. Namun, istilah "rickets tahan-vitamin D", yang sebelumnya digunakan untuk merujuk pada fosfat-diabetes, tidak sepenuhnya benar.

[6], [7], [8], [9]

Laboratorium diagnostik fosfat-diabetes

Pada pasien dengan rakhitis hypophosphatemic, hyperphosphaturia dan hypophosphatemia terdeteksi. Kandungan hormon paratiroid dalam darah tidak berubah atau meningkat. Pada beberapa pasien sensitivitas epitheliosit tubular terhadap hormon paratiroid berkurang. Terkadang aktivitas alkaline phosphatase meningkat. Hipokalsemia diamati pada pasien yang diobati dengan dosis sediaan fosfor yang tidak adekuat.

Diagnosis instrumental dari fosfat-diabetes

Pemeriksaan radiologis tulang menunjukkan metafisis luas, penebalan lapisan kortikal tulang tubular. Kandungan kalsium di tulang biasanya meningkat.

Diagnosis banding fosfat-diabetes

Untuk membedakan diabetes fosfat herediter diperlukan dengan rakhitis kekurangan vitamin D, yang dapat disembuhkan dengan pengobatan kompleks, sindrom Toni-Debreu-Fanconi, osteopati pada gagal ginjal kronis.

Jika Anda memiliki gejala diabetes fosfat untuk pertama kalinya pada orang dewasa, Anda harus mengasumsikan osteomalacia hipofosfatemia onkogenik. Varian sindrom paraneoplastic ini diamati pada banyak tumor, termasuk kulit (beberapa nevus displastik).

[10], [11]

Pengobatan fosfat-diabetes

Pengobatan meliputi konsumsi fosfat 10 mg / kg 4 kali sehari sebagai larutan netral fosfat atau tablet. Karena fosfat dapat menyebabkan hiperparatiroidisme, vitamin D diresepkan sebagai calcitriol, dimulai pada dosis 0,005-0,01 μg / kg oral sekali sehari, kemudian 0,015-0,03 μg / kg oral sekali sehari sebagai dosis pemeliharaan. Ada peningkatan kadar fosfat dan penurunan kadar alkali fosfatase, hilangnya gejala rakhitis dan peningkatan laju pertumbuhan. Hypercalcemia, hypercalciuria dan nephrocalcinosis dengan penurunan fungsi ginjal dapat menyulitkan pengobatan. Pada pasien dewasa dengan rakhitis onkogenik, peningkatan tajam terjadi setelah pengangkatan tumor mesenchymal sel kecil, yang menghasilkan faktor humoral yang mengurangi reabsorpsi fosfat dalam tubulus proksimal ginjal.

Pengobatan diabetes fosfat dianjurkan dimulai dengan pengenalan obat-obatan fosfor (1-2 g / hari), kemudian dilanjutkan dengan penggunaan vitamin D. Teknik ini memungkinkan Anda mencapai efek dengan pengenalan vitamin D dalam dosis sedang. Dosis awalnya adalah 20000-30000 ME per hari. Dalam 4-6 minggu. Meningkat 10.000-15.000 IU setiap hari sampai tingkat fosfor dalam darah menormalkan, aktivitas alkalin fosfatase menurun, rasa sakit pada tulang ekstremitas bawah menghilang, dan struktur jaringan tulang tidak kembali. Hal ini diperlukan untuk memantau pelepasan kalsium dalam urine (Sulkovich test). Tidak adanya gejala keracunan, sedikit ekskresi kalsium dalam urin adalah indikasi untuk peningkatan dosis vitamin D. Pada kebanyakan kasus, dosis optimal vitamin D adalah 100.000-150000 IU / hari. Kombinasi vitamin D dengan diphosphonate (xidiphon) atau dengan campuran Albright (80 ml larutan campuran dalam 1 hari dalam 5 reseptor) ditunjukkan. Adanya deformasi kasar pada sistem osseus berfungsi sebagai indikasi untuk pengobatan ortopedi (imobilisasi anggota badan).

Fosfat-diabetes untuk bentuk I dan II memiliki prognosis yang baik seumur hidup. Pada orang dewasa dengan bentuk II, praktis tidak ada deformasi kerangka. Dengan pengobatan vitamin D seumur hidup yang konstan, prognosis seumur hidup dan normalisasi metabolisme minal dalam bentuk III dan IV menguntungkan.