Diabetes fosfat turunan (resisten terhadap vitamin-D, hipofosfatemik, rakhitis)

Diabetes fosfat herediter adalah kelompok kelainan bawaan heterogen yang melibatkan metabolisme fosfat dan vitamin D. Rakhitis hipofosfatemik adalah kelainan yang ditandai dengan hipofosfatemia, malabsorpsi kalsium, dan rakhitis resisten vitamin D atau osteomalasia. Gejalanya meliputi nyeri tulang, patah tulang, dan kegagalan pertumbuhan. Diagnosis dilakukan dengan mengukur serum fosfat, alkali fosfatase, dan 1,25-dihidroksivitamin D3. Pengobatannya meliputi fosfat oral dan kalsitriol.

[ 1 ], [ 2 ]

Penyebab dan patogenesis diabetes fosfat

Rakhitis hipofosfatemik familial diwariskan secara dominan terkait kromosom X. Kasus rakhitis hipofosfatemik yang didapat secara sporadis terkadang dikaitkan dengan tumor mesenkim jinak (rakhitis onkogenik).

Penyakit ini disebabkan oleh penurunan reabsorpsi fosfat tubulus proksimal, yang mengakibatkan hipofosfatemia. Cacat ini disebabkan oleh sirkulasi faktor dan dikaitkan dengan kelainan primer pada fungsi osteoblas. Terdapat pula penurunan penyerapan kalsium dan fosfat di usus. Gangguan mineralisasi tulang lebih disebabkan oleh rendahnya kadar fosfat dan disfungsi osteoblas daripada rendahnya kalsium dan tingginya kadar hormon paratiroid pada rakhitis defisiensi kalsium. Karena kadar 1,25-dihidroksikolekalsiferol (1,25-dihidroksivitamin D) normal atau sedikit menurun, maka dapat diduga adanya cacat dalam pembentukan bentuk aktif vitamin D; hipofosfatemia biasanya menyebabkan tingginya kadar 1,25-dihidroksivitamin D.

Rakhitis hipofosfatemik (diabetes fosfat) berkembang karena penurunan reabsorpsi fosfat di tubulus proksimal. Disfungsi tubulus ini terjadi secara terpisah, jenis pewarisannya dominan, terkait dengan kromosom X. Selain itu, diabetes fosfat merupakan salah satu komponen sindrom Fanconi.

Diabetes fosfat paraneoplastik disebabkan oleh produksi faktor mirip hormon paratiroid oleh sel tumor.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Gejala Diabetes Fosfat

Rakhitis hipofosfatemik bermanifestasi sebagai berbagai gangguan, mulai dari hipofosfatemia asimtomatik hingga gagal tumbuh dan perawakan pendek, hingga ciri klinis rakhitis berat atau osteomalasia. Manifestasi pada anak-anak biasanya berbeda setelah mereka mulai berjalan, dengan kaki bengkok dan kelainan bentuk tulang lainnya, fraktur semu, nyeri tulang, dan perawakan pendek. Pertumbuhan tulang di tempat perlekatan otot dapat membatasi gerakan. Perubahan rakhitis pada tulang belakang atau tulang panggul, cacat email, dan spasmofilia, yang berkembang pada rakhitis defisiensi vitamin D, jarang diamati pada rakhitis hipofosfatemik.

Pasien harus memiliki kadar serum kalsium, fosfat, alkali fosfatase, 1,25-dihidroksivitamin D, dan GPT, serta ekskresi fosfat urin. Pada rakhitis hipofosfatemia, kadar serum fosfat rendah, tetapi ekskresi urin tinggi. Kadar serum kalsium dan PTH normal, tetapi alkali fosfatase sering meningkat. Pada rakhitis defisiensi kalsium, hipokalsemia hadir, hipofosfatemia tidak ada atau ringan, dan ekskresi fosfat urin tidak meningkat.

Hipofosfatemia sudah terdeteksi sejak bayi baru lahir. Pada tahun ke-1 hingga ke-2 kehidupan, gejala klinis penyakit ini berkembang: retardasi pertumbuhan, deformasi ekstremitas bawah yang nyata. Kelemahan otot sedang atau tidak ada. Ekstremitas yang pendek secara tidak proporsional merupakan ciri khasnya. Osteomalasia berkembang secara bertahap pada orang dewasa.

Sampai saat ini, 4 jenis kelainan bawaan pada rakhitis hipofosfatemia telah dijelaskan.

Tipe I - Hipofosfatemia terkait kromosom X - rakhitis yang resistan terhadap vitamin D (tubulopati hipofosfatemia, hipofosfatemia familial, diabetes ginjal fosfat herediter, diabetes fosfat ginjal, diabetes fosfat persisten familial, rakhitis tubulus ginjal, sindrom Albright-Butler-Bloomberg) - penyakit yang disebabkan oleh berkurangnya penyerapan kembali fosfat dalam tubulus proksimal ginjal dan dimanifestasikan oleh hiperfosfaturia, hipofosfatemia, dan perkembangan perubahan mirip rakhitis yang resistan terhadap dosis normal vitamin D.

Diasumsikan bahwa pada rakhitis hipofosfatemia terkait kromosom X, regulasi aktivitas 1-a-hidroksilase oleh fosfat terganggu, yang mengindikasikan adanya defek pada sintesis metabolit vitamin D 1,25(OH)2D3. Konsentrasi 1,25(OH)2D3 pada pasien tidak berkurang secara memadai untuk tingkat hipofosfatemia yang ada.

Penyakit ini muncul sebelum usia 2 tahun. Tanda-tanda yang paling khas adalah:

• retardasi pertumbuhan, jongkok, kekuatan otot tinggi; tidak ada hipoplasia email pada gigi permanen, tetapi terjadi perluasan ruang pulpa; alopecia;
• hipofosfatemia dan hiperfosfaturia dengan kadar kalsium darah normal dan peningkatan aktivitas alkali fosfatase;
• deformasi kaki yang nyata (pada saat mulai berjalan);
• Perubahan tulang seperti rakhitis pada sinar X - diafisis lebar dengan penebalan lapisan kortikal, pola trabekular kasar, osteoporosis, deformitas vagal pada ekstremitas bawah, keterlambatan pembentukan rangka; total kandungan kalsium dalam rangka meningkat.

Tidak ditemukan pelanggaran keseimbangan asam-basa dan kandungan elektrolit dalam plasma. Kadar hormon paratiroid dalam darah normal. Kadar fosfor anorganik dalam serum darah berkurang hingga 0,64 mmol/l dan kurang (dengan norma 1,29-2,26 mol/l). Kandungan kalsium dalam serum darah normal.

Reabsorpsi fosfat di ginjal menurun hingga 20-30% atau kurang, ekskresi fosfor dalam urin meningkat hingga 5 g/hari; aktivitas alkali fosfatase meningkat (2-4 kali lipat dibandingkan normal). Hiperaminoasiduria dan glukosuria tidak umum terjadi. Ekskresi kalsium tidak berubah.

Ada 4 varian klinis dan biokimia diabetes fosfat berdasarkan reaksi terhadap pemberian vitamin D. Pada varian pertama, peningkatan kandungan fosfat anorganik dalam darah selama terapi dikaitkan dengan peningkatan reabsorpsi di tubulus ginjal, pada varian kedua, reabsorpsi fosfat di ginjal dan usus meningkat, pada varian ketiga, peningkatan reabsorpsi hanya terjadi di usus, dan pada varian keempat, sensitivitas terhadap vitamin D meningkat secara signifikan, sehingga dosis vitamin D yang relatif kecil pun dapat menimbulkan tanda-tanda keracunan.

Tipe II - suatu bentuk rakhitis hipofosfatemik - adalah penyakit dominan autosomal yang tidak terkait kromosom X. Penyakit ini ditandai dengan:

• timbulnya penyakit pada usia 1-2 tahun;
• kelengkungan kaki saat mulai berjalan, tetapi tanpa perubahan tinggi badan, fisik kuat, kelainan rangka;
• hipofosfatemia dan hiperfosfaturia dengan kadar kalsium normal dan peningkatan sedang dalam aktivitas alkali fosfatase;
• Secara radiologis: tanda-tanda rakhitis ringan, tetapi dengan osteomalasia yang nyata.

Tidak ada perubahan dalam komposisi elektrolit, keseimbangan asam-basa, konsentrasi hormon paratiroid, komposisi asam amino darah, kadar kreatinin, atau nitrogen residu dalam serum yang diamati. Perubahan dalam urin tidak umum terjadi.

Tipe III - ketergantungan resesif autosomal pada vitamin D (rakhitis hipokalsemia, osteomalasia, rakhitis hipofosfatemia yang bergantung pada vitamin D dengan aminoasiduria). Penyebab penyakit ini adalah pelanggaran pembentukan 1,25 (OH) 2 D3 di ginjal, yang menyebabkan pelanggaran penyerapan kalsium di usus dan pelanggaran efek langsung vitamin D pada reseptor tulang tertentu, hipokalsemia, hiperaminoasiduria, hiperparatiroidisme sekunder, gangguan reabsorpsi fosfor dan hipofosfatemia.

Penyakit ini mulai menyerang pada usia 6 bulan hingga 2 tahun. Tanda-tanda yang paling khas adalah:

• rangsangan, hipotensi, kejang;
• hipokalsemia, hipofosfatemia, hiperfosfaturia, dan peningkatan aktivitas alkali fosfatase dalam darah. Peningkatan konsentrasi hormon paratiroid dalam plasma, dan aminoasiduria umum serta kelainan, terkadang kelainan pengasaman urin, juga diamati;
• terlambat berjalan, perawakan pendek, kelainan bentuk yang parah dan berkembang pesat, kelemahan otot, hipoplasia email, anomali gigi;
• Pemeriksaan sinar-X menunjukkan perubahan rakhitis parah pada zona pertumbuhan tulang tubular panjang, penipisan lapisan kortikal, dan kecenderungan osteoporosis. Tidak ada perubahan dalam keseimbangan asam-basa atau kandungan nitrogen residual, tetapi konsentrasi l,25(OH)2D3 dalam darah berkurang tajam.

Tipe IV - defisiensi vitamin D3 - diwariskan secara resesif autosomal atau terjadi secara sporadis, dan terutama menyerang anak perempuan. Penyakit ini muncul pada awal masa kanak-kanak; ditandai dengan:

• kelengkungan kaki, deformasi rangka, kejang-kejang;
• sering terjadi alopecia dan kadang-kadang anomali gigi;
• Secara radiologis, perubahan rakhitis dengan derajat bervariasi terungkap.

Diagnosis diabetes fosfat

Salah satu penanda yang memungkinkan seseorang untuk mencurigai diabetes fosfat adalah ketidakefektifan dosis standar vitamin D (2000-5000 IU/hari) pada anak yang menderita rakhitis. Sementara itu, istilah "rakhitis resisten vitamin D", yang sebelumnya digunakan untuk menunjuk diabetes fosfat, tidak sepenuhnya benar.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Diagnostik laboratorium diabetes fosfat

Pada pasien dengan rakhitis hipofosfatemik, hiperfosfaturia dan hipofosfatemia terdeteksi. Kandungan hormon paratiroid dalam darah tidak berubah atau meningkat. Pada beberapa pasien, sensitivitas sel epitel tubulus terhadap hormon paratiroid berkurang. Terkadang, aktivitas alkali fosfatase meningkat. Hipokalsemia diamati pada pasien yang diobati dengan dosis sediaan fosfor yang tidak memadai.

Diagnostik instrumental diabetes fosfat

Pemeriksaan sinar-X pada tulang menunjukkan metafisis yang lebar, penebalan lapisan kortikal tulang tubular. Kandungan kalsium dalam tulang biasanya meningkat.

Diagnosis banding diabetes fosfat

Penting untuk membedakan diabetes fosfat herediter dari rakhitis defisiensi vitamin D, yang merespons dengan baik terhadap pengobatan kompleks, sindrom de Toni-Debre-Fanconi, dan osteopati pada gagal ginjal kronis.

Jika gejala diabetes fosfat muncul pertama kali pada orang dewasa, osteomalasia hipofosfatemik onkogenik harus dicurigai. Varian sindrom paraneoplastik ini ditemukan pada banyak tumor, termasuk tumor kulit (nevi displastik multipel).

[ 10 ], [ 11 ]

Pengobatan diabetes fosfat

Pengobatan melibatkan pemberian fosfat oral 10 mg/kg 4 kali sehari sebagai larutan fosfat netral atau tablet. Karena fosfat dapat menyebabkan hiperparatiroidisme, vitamin D diberikan sebagai kalsitriol, dimulai dengan 0,005-0,01 mcg/kg secara oral sekali sehari, kemudian 0,015-0,03 mcg/kg secara oral sekali sehari sebagai dosis pemeliharaan. Kadar fosfat meningkat dan kadar alkali fosfatase menurun, gejala rakhitis menghilang, dan laju pertumbuhan meningkat. Hiperkalsemia, hiperkalsiuria, dan nefrokalsinosis dengan penurunan fungsi ginjal dapat mempersulit pengobatan. Pada pasien dewasa dengan rakhitis onkogenik, perbaikan dramatis terjadi setelah pengangkatan tumor mesenkimal sel kecil yang menghasilkan faktor humoral yang mengurangi reabsorpsi fosfat di tubulus proksimal ginjal.

Pengobatan diabetes fosfat dianjurkan untuk dimulai dengan pengenalan preparat fosfor (1-2 g/hari), dan kemudian dilanjutkan dengan penggunaan vitamin D. Metode ini memungkinkan tercapainya efek dengan pengenalan vitamin D dalam dosis sedang. Dosis awalnya adalah 20.000-30.000 IU per hari. Setelah 4-6 minggu, ditingkatkan 10.000-15.000 IU setiap hari sampai kadar fosfor dalam darah menjadi normal, aktivitas alkali fosfatase menurun, nyeri pada tulang ekstremitas bawah menghilang dan struktur jaringan tulang pulih. Pemantauan ekskresi kalsium dalam urin (tes Sulkovich) adalah wajib. Tidak adanya gejala keracunan dan ekskresi kalsium dalam urin yang sedikit merupakan indikasi untuk meningkatkan dosis vitamin D. Dalam kebanyakan kasus, dosis vitamin D yang optimal adalah 100.000-150.000 IU/hari. Kombinasi vitamin D dengan difosfonat (xydiphone) atau dengan campuran Albright (80 ml larutan campuran per hari dalam 5 dosis) diindikasikan. Adanya kelainan bentuk yang parah pada sistem rangka merupakan indikasi untuk perawatan ortopedi (imobilisasi anggota badan).

Diabetes fosfat dalam bentuk I dan II memiliki prognosis yang baik seumur hidup. Pada orang dewasa dengan bentuk II, hampir tidak ada kelainan tulang. Dengan pengobatan vitamin D seumur hidup yang konstan, prognosis seumur hidup dan normalisasi metabolisme mineral dalam bentuk III dan IV baik.