Sindrom disregulasi imun, polendokrinopati, enteropati (IPEX)

Sindrom disregulasi kekebalan terkait X, polendokrinopati dan enteropati (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy, dan Enteropathy, X-Linked - IPEX) adalah penyakit serius yang langka. Untuk pertama kalinya dijelaskan lebih dari 20 tahun yang lalu di sebuah keluarga besar, di mana pewarisan terkait seks terungkap.

Patogenesis sindrom terkait-X dari disregulasi imun, polendokrinopati dan enteropati

Telah ditunjukkan bahwa IPEX berkembang sebagai akibat dari gangguan regulasi fungsi sel CD4 dalam bentuk peningkatan aktivitas sel T dan hiperproduksi sitokinon. Model IPEX adalah mouse "Scurfy" (sf). Penyakit di dalamnya adalah X-linked dan ditandai oleh lesi kulit, keterlambatan perkembangan, anemia progresif, trombositopenia, leukositosis, limfadenopati, hipogonadisme, infeksi, diare, perdarahan gastrointestinal, cachexia, dan kematian dini. Ketika penelitian imunologi mengungkapkan peningkatan aktivitas CD4 + sel-sel yang hyperproduction sitokin (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, dan TNF-a). Pada tahun 2001, tikus dari gen f0хр3 terdeteksi pada tikus. Gen ini mengkodekan sirip protein, yang terlibat dalam regulasi transkripsi gen.

Gen f0xp3 yang bertanggung jawab untuk pengembangan IPEX dipetakan ke Xp11.23-Xq13.3 di dekat gen WASP. Hal ini secara khusus dinyatakan oleh CD4 + CD25 + sel T regulator. Pada pasien dengan IPEX, mutasi gen ini telah diidentifikasi.

Biasanya, sel T dan B autoreaktif mengalami eliminasi riak saat pematangan. Seiring dengan mekanisme pasif autotolerance, sel T CD4 + regulator (sel Tia), yang mendukung ototolerance perifer, menekan aktivasi dan perluasan limfosit T autoreaktif dalam proses ini. Sebagian besar, sel CD4 + Tr secara formal mengekspresikan CD25.

Gen f0xp3 yang mengkodekan protein scurfin yang menghambat transkripsi secara khusus diekspresikan pada sel CD25 + CD4 + r di timus dan pinggiran. Sel CD25 + CD4 + Tr adalah populasi limfosit yang matang secara fungsional yang mengenali berbagai antigen "sendiri" dan "asing". Tidak adanya Tr di timus menyebabkan perkembangan penyakit autoimun. Hal ini menunjukkan bahwa CD25 + CD4 + sel darah perifer mengekspresikan f0xp3 dan mampu menekan aktivasi dan perluasan sel T lainnya. Aktivasi sel CD4 + CD25 dengan stimulasi TCR menginduksi ekspresi f0xp3, dan sel f0xp3 + CD25-CD4 + T memiliki aktivitas penekanan yang sama dengan CD25 + CD4 + TrSel CD25-Tr bisa menjadi CD25 + setelah stimulasi dengan antigen.

Gejala sindrom X-linked dari disregulasi imun, polyendocrinopathy dan enteropathy

Gejala utama sindroma terkait X dari disregulasi imun, polendokrinopati dan enteropati adalah ektokrinopati, enteropati keliac-negatif, eksim, anemia hemolitik autoimun. Manifestasi klinis berkembang, sebagai suatu peraturan, pada periode perinatal atau bulan-bulan pertama kehidupan. Kasus tunggal "onset akhir" IPEX (setelah tahun pertama kehidupan dan bahkan pada orang dewasa) dijelaskan.

Biasanya, gejala pertama dari sindrom yang terkait dengan X dari disregulasi kekebalan tubuh, polyendocrinopathy dan enteropathy adalah diabetes tipe 1 dan enteropati, yang diwakili oleh diare sekretori atau ileus. Pada penderita diabetes, meski menggunakan insulin, sulit untuk mencapai euglycemia. Penyebab diabetes di IPEX adalah penghancuran sel pulau karena peradangan, dan bukan agenesisnya, seperti yang diperkirakan sebelumnya. Diare terkadang berkembang sebelum awal menyusui, dan selalu meningkat dengan latar belakang pemberian makan, seringkali menyebabkan ketidakmampuan untuk menggunakan nutrisi enteral. Penggunaan diet aglyadine dalam banyak kasus tidak efektif. Sering diare disertai pendarahan usus.

Gejala klinis lain dari sindrom yang terkait X dari disregulasi imun, polendokrinopati dan enteropati diwujudkan terutama pada pasien yang berusia lebih dari tiga tahun. Seperti disebutkan di atas, mereka termasuk eksim (dermatitis eksfoliatif atau atonik), trombositopenia, anemia hemolitik Coombs-positif, neutropenia autoimun, limfadenopati, hipotiroidisme. Pasien yang tidak menderita diabetes mellitus sering mengalami polyarthritis, asma, kolitis ulserativa, glomerulonephropathy membran dan nefritis interstisial, sarkoidosis, polineuropati perifer.

Infectious manifestations (sepsis, termasuk kateter terkait, peritonitis, pneumonia, artritis septik) tidak selalu merupakan komplikasi terapi imunosupresif. Patogen utama infeksi adalah Enterococcus dan Staphylococcus aureus. Penyebab peningkatan kecenderungan infeksi dapat berupa disregulasi kekebalan dan / atau neutropenia. Adanya enteropati dan lesi kulit berkontribusi terhadap infeksi.

Retardasi pertumbuhan bisa dimulai secara antenatal, dan cachexia adalah gejala umum sindrom IPEX. Oka berkembang karena beberapa alasan: enteropati, diabetes yang kurang terkontrol, peningkatan pelepasan sitokin.

Penyebab paling umum kematian pasien adalah pendarahan, sepsis, diare yang tidak terkontrol dan komplikasi diabetes. Hasil fatal sering dikaitkan dengan vaksinasi, infeksi virus dan efek imunostimulan eksogen lainnya.

Indeks laboratorium sindrom terkait-X dari disregulasi imun, polendokrinopati dan enteropati

Rasio CD4 + / CD8 + subpopulasi limfosit T perifer adalah normal pada kebanyakan pasien. Jumlah sel HLA-DR + dan CD25 + T meningkat. Respon proliferatif limfosit terhadap mitogens sedikit berkurang atau normal. Stimulasi limfosit oleh mitogens in vitro menghasilkan peningkatan ekspresi IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 dan ekspresi INF-y yang berkurang. Pada kebanyakan pasien, konsentrasi serum imunoglobulin IgA, IgG dan IgM-normal, hanya dalam kasus yang jarang mengungkapkan hypogammaglobulinemia, penurunan produksi antibodi spesifik setelah vaksinasi, dan mengurangi aktivitas proliferasi sel-T. Konsentrasi IgE meningkat. Eoeinofilia sering terdeteksi. Autoantibodi yang ditemukan di sebagian besar pasien, antibodi ini ke sel-sel pulau pankreas, insulin dekarboksilzze asam glutamat (asam glutamat dekarboksilase - GAD), otot polos, eritrosit, epitel usus, gliadin, antigen ginjal, hormon tiroid, keratinosit.

Pemeriksaan histologis menunjukkan atrofi mukosa usus, infiltrasi lempeng sendiri dan lapisan submukosa dengan sel inflamasi. Infiltrasi inflamasi hadir di banyak organ. Di pankreas - fokus peradangan dan penurunan jumlah atau tidak adanya sel pulau kecil; di hati - kolestasis dan degenerasi lemak; di kulit - infiltrasi oleh sel kekebalan tubuh dan perubahan karakteristik displasia psoriatis; di ginjal - nefritis tubulointerstitial, aplasia tubulus fokal, glomerulopathy membran dan endapan imun granular pada membran basal glomeruli dan tubulus.

Pengobatan sindrom terkait-X dari disregulasi imun, polendokrinopati dan enteropati

Terapi imunosupresif konstan, termasuk siklosporin A, tacrolimus, kortikosteroid, infliximab dan rituximab, memiliki efek positif pada beberapa pasien. Penggunaan jangka panjang tacrolimus terbatas karena toksisitas. Dalam kebanyakan kasus, meski diobati, penyakit ini terus berlanjut dengan mantap.

Transplantasi sel induk telah dilakukan hanya pada beberapa pasien, dan hasil yang tersedia tidak memungkinkan untuk menilai keefektifannya dalam sindrom IREH.