Sindrom resistansi utama reseptor terhadap glukokortikoid

Sindrom resistensi utama reseptor untuk glukokortikoid - penyakit diwujudkan hypercortisolemic, irama sirkadian normal sekresi kortisol, tingkat peningkatan ACTH dalam darah, meningkatkan ekskresi ekskresi kortisol bebas tanpa adanya manifestasi klinis sindrom Cushing.

Penyebab sindrom resistansi utama reseptor terhadap glukokortikoid

Untuk pertama kalinya sindrom ini, yang berjudul "Hipergesisolisme spontan tanpa sindrom Cushing," digambarkan oleh Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. Pada tahun 1976 dari ayah dan anak.

Peningkatan kadar kortisol serum ditemukan pada pasien berusia 52 tahun yang diperiksa untuk hipertensi arterial yang dikombinasikan dengan alkalosis hipokalemik dari suatu kejadian yang tidak diketahui. Selain peningkatan kortisol dalam darah, peningkatan ekskresi 17 CS dengan urine dicatat. Tanda klinis sindrom Cushing tidak ada. Aktivitas renin plasma normal, dan pelepasan aldosteron dalam urin menurun. Anak laki-laki pada usia 20 tahun juga menemukan peningkatan kortisol serum dan peningkatan laju sekresi. Isolasi 17 CS dengan air kencing meningkat. Tekanan arterial dan elektrolit berada dalam batas normal. Tanda klinis sindrom Cushing tidak ada. Menurut AS, ukuran kelenjar adrenal tidak mewakili penyimpangan dari norma. Genesis sindrom pada pasien yang diperiksa tetap tidak jelas.

Pada tahun 1980 g. K. Kontula et al., Meneliti reseptor perifer pada pasien dengan penyakit adrenal, dilaporkan seorang pasien dengan kadar kortisol serum (tanpa adanya sindrom klinis Cushing), di mana jumlah reseptor glukokortikoid pada limfosit secara signifikan berkurang ketika afinitas normal mereka .

Pada tahun 1982-1983. Chrousos dkk. Telah menerbitkan hasil pemeriksaan terperinci berulang atas dua pasien yang pertama kali dijelaskan dengan hiperkaportisme. Enam tahun setelah hiperkortisolemia ditemukan pada pasien, tidak ada tanda klinis sindrom Cushing. Kadar serum kortisol, dehydroepiandrosterone, androstenedion dan ekskresi harian kortisol bebas meningkat pada kedua pasien dan lebih signifikan pada ayah.

17-hidroksiprogesteron dan 11-deoksikortisol meningkat hanya pada ayah. Isi ACTH dua kali setinggi normal di keduanya. Uji dexamethasone supresif positif (yaitu, tingkat basal kortisol menurun menjadi normal) setelah satu dosis 3 mg obat pada ayah dan 1,2 mg pada anak laki-laki. Penulis menyarankan bahwa tingkat resistensi hipofisis yang terdeteksi terhadap deksametason berkorelasi dengan tingkat keparahan sindrom ini. Studi tentang reseptor glukokortikoid pada leukosit mononuklear dan fibroblast menunjukkan jumlah normal namun mengurangi afinitas untuk kortisol pada kedua pasien, yang memungkinkan penulis untuk menerapkan istilah "resistensi kortisol primer" untuk mengkarakterisasi sindrom ini.

Baru-baru ini, istilah "resistensi primer keluarga terhadap glukokortikoid" lebih sering digunakan dalam literatur, karena resistensi reseptor glukokortikoid parsial (GR) terhadap dexamethasone juga ditemukan selama penelitian.

Sindrom resistansi utama reseptor terhadap glukokortikoid adalah penyakit langka. Sampai tahun 1999, sekitar 50 kasus telah diterbitkan dalam literatur, termasuk pasien dengan manifestasi klinis polimorfik dan bentuk asimtomatik yang hanya diwujudkan oleh kelainan hormonal. Sebagian besar kasus yang diterbitkan adalah bentuk keluarga dari penyakit yang ditandai dengan warisan dominan autosomal. Namun, kasus sindrom sporadis juga dijelaskan. Studi tentang kemungkinan penyebab resistansi parsial reseptor glukokortikoid terhadap kortisol, dilakukan pada semua kasus yang dipublikasikan, baik dalam probands dan keluarga menyebabkan hasil yang beragam.

Ternyata sindrom resistansi utama reseptor terhadap glukokortikoid dapat disebabkan oleh kerusakan kuantitatif dan / atau kualitatif reseptor glukokortikoid dalam bentuk penurunan jumlah, afinitas, termolabilitas dan / atau gangguan interaksi GR dengan DNA. Selain itu, penyebabnya dapat berfungsi sebagai mutasi gen untuk reseptor glukokortikoid, yang mengurangi pengikatan GR ke DNA, serta penghilangan gen reseptor glukokortikoid. Mutasi titik dan mikrodelesi gen reseptor glukokortikoid, disertai dengan penurunan jumlah reseptor glukokortikoid dan afinitasnya untuk deksametason, menyebabkan sindrom resistensi primer terhadap glukokortikoid. Mutasi gen reseptor glukokortikoid ditemukan di antara kerabat dari empat dari lima keluarga dengan sindrom resistensi glukokortikoid, serta adanya penurunan kepekaan terhadap kortisol pada reseptor hipofisis dan hipotalamus.

[1], [2], [3], [4]

Patogenesis

Patogenesis manifestasi klinis sindrom ini saat ini disajikan sebagai berikut. Resistensi kortisol parsial reseptor jaringan, termasuk reseptor hipofisis, menyebabkan terganggunya umpan balik, dan dengan demikian peningkatan kompensasi sekresi kortisol untuk mengatasi resistensi. Peningkatan produksi ACTH merangsang sekresi mineralokortikoid dan androgen, akibatnya peningkatan produksi DOXA dan kortikosteron menyebabkan hipertensi arterial dengan atau tanpa adanya alkalosis. Mungkin peningkatan produksi steroid adrenal ini tersedia sampai volume plasma meningkat, yang menyebabkan penekanan sekresi aldosteron dan renin tanpa perkembangan hipertensi arterial dalam beberapa kasus.

Peningkatan sekresi 8-androstenedion, DHEA dan DHEA-sulfate menyebabkan indikasi kelebihan androgen. Pada wanita, ini menunjukkan dirinya sebagai gejala kompleks dengan perkembangan anknehirsutisme, kebotakan, dis- dan oposomenorei, anovulasi, infertilitas. Pada pria, kelainan spermatogenesis dan infertilitas dapat terjadi sebagai akibat dari gangguan umpan balik antara androgen dan FSH. Sindrom resistensi primer terhadap kortisol pada anak laki-laki berusia 6 tahun ditunjukkan, yang dimanifestasikan oleh pubertas prem isoseksual.

Sejumlah besar pasien hanya memiliki manifestasi hormonal tanpa tanda klinis sindrom resistansi utama reseptor terhadap glukokortikoid. Pasien-pasien ini diidentifikasi hanya saat keluarga proband diperiksa. Jadi, M. Karl dkk. Menggambarkan seorang wanita berusia 26 tahun dengan hirsutisme, kebotakan dan dismenore dengan kadar basal kortisol 1110-1290 nmol / L tanpa hipertensi dan hipokalemia. Klinik sindrom Cushing tidak ada. Ritme sirkadian kortisol normal, dan tingkat ACTH, 8-androstenedion dan testosteron meningkat. Sebagai tanggapan terhadap hipoglikemia insulin, respons normal ACTH dan kortisol diperoleh. Hypercortisollemia ditekan sampai 580 nmol / l dengan mengonsumsi 1 mg deksametason. Pada ayah dan dua bersaudara satu-satunya tanda sindrom resistansi utama reseptor terhadap glukokortikoid adalah hiperkortisoloma.

Dengan demikian, sifat dari manifestasi klinis reseptor sindrom resistensi utama untuk  glukokortikoid  adalah sebagian besar disebabkan oleh beratnya perlawanan reseptor glukokortikoid untuk kortisol dan respon ACTH untuk tingkat yang lebih besar atau lebih kecil merangsang steroidogenesis mineralokortikoid dan androgen. Selain itu, kepekaan individu terhadap hormon berperan, yang bisa sangat bervariasi.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostik sindrom resistansi utama reseptor terhadap glukokortikoid

Diagnosis sindrom resistansi utama reseptor terhadap glukokortikoid menunjukkan kesulitan yang signifikan karena polimorfisme manifestasi klinis yang luas dan tidak adanya tanda klinis kardinal dari penyakit ini. Oleh karena itu, diagnosis sindrom ini sebagian besar acak, ketika sifat penyakit melibatkan partisipasi dalam genesis hormon adrenal. Paling sering sindrom resistansi utama reseptor terhadap glukokortikoid dapat dicurigai saat memeriksa pasien dengan hipertensi arteri yang dikombinasikan dengan hipokalemia, dan juga saat memeriksa pasien - wanita dengan gejala androgenemia.

Konfirmasi diagnosis adalah untuk meningkatkan kandungan  kortisol  dan mineralokortikoid metabolit dalam steroidogenesis darah (di bawah tingkat normal atau dikurangi dari aldosteron) atau androgen adrenal (dehydroepiandrosterone atau sulfat nya, androstenedion, dalam hubungannya dengan testosteron). Fitur utamanya adalah adanya hypercortisoloma pada famili proband. Irama sirkadian normal dan efek supresi deksametason pada kortisol serum, dan jika perlu untuk melakukan tes dengan insulin, CT dan MRI memungkinkan untuk menyingkirkan penyakit dan kondisi lain yang tidak disertai dengan tanda-tanda klinis dari sindrom Cushing (sindrom ACTH ektopik, yang pada 60% kasus tidak disertai dengan klinis Sindrom Cushing, tumor korteks adrenal, resistensi reseptor glukokortikoid terhadap kortisol, yang disebabkan oleh penggunaan obat Ru466 secara terapeutik.

[11], [12]

Pengobatan sindrom resistansi utama reseptor terhadap glukokortikoid

Pengobatan sindrom resistansi utama reseptor terhadap glukokortikoid adalah pemberian sehari-hari dari dosis penekan deksametason, yang dapat berkisar dari 1 sampai 3 mg, tergantung pada tingkat ketahanan terhadap glukokortikoid.

Pengobatan dengan deksametason membantu menormalkan ACTH, serum dan ekskresi per hari kortisol bebas, mencegah kemungkinan hiperplasia kelenjar adrenal dan kelenjar di bawah otak. Pengurangan sekresi sekresi kortisol dan ACTH menghilangkan kelebihan produksi metabolit mineralokortikoid dan androgen, yang dinyatakan dengan penghilangan hipertensi arteri dan manifestasi klinis hiperandrogenisme.