Kekurangan alfa1-antitripsin

Defisiensi antitripsin alfa-1 merupakan defisiensi bawaan antiprotease alfa-1 antitripsin yang dominan di paru-paru, yang menyebabkan peningkatan kerusakan jaringan protease dan emfisema pada orang dewasa. Akumulasi antitripsin alfa-1 yang abnormal di hati dapat menyebabkan penyakit hati pada anak-anak dan orang dewasa. Kadar antitripsin serum kurang dari 11 mmol/L (80 mg/dL) mengonfirmasi diagnosis. Pengobatan defisiensi antitripsin alfa-1 meliputi penghentian merokok, bronkodilator, pengobatan infeksi dini, dan, dalam beberapa kasus, terapi penggantian antitripsin alfa-1. Penyakit hati yang parah mungkin memerlukan transplantasi.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi defisiensi alfa1-antitripsin

Lebih dari 95% orang dengan defisiensi alfa-1 antitripsin berat dan emfisema adalah homozigot untuk alel Z (PI*ZZ) dan memiliki kadar alfa-1 antitripsin sekitar 30–40 mg/dL (5–6 μmol/L). Prevalensi pada populasi umum adalah 1 dalam 1.500–5.000. Orang Kaukasia Eropa Utara adalah yang paling terpengaruh; alel Z jarang terjadi pada orang Asia dan kulit hitam. Meskipun emfisema umum terjadi pada pasien PI*ZZ, banyak bukan perokok homozigot tidak mengalami emfisema; mereka yang mengalaminya biasanya memiliki riwayat keluarga PPOK. Perokok PI*ZZ memiliki harapan hidup yang lebih pendek daripada bukan perokok PI*ZZ, dan keduanya memiliki harapan hidup yang lebih pendek daripada bukan perokok dan perokok PI*MM. Heterozigot PI*MM yang bukan perokok mungkin memiliki risiko lebih tinggi mengalami penurunan FEV yang lebih cepat dari waktu ke waktu daripada individu normal.

Fenotipe langka lainnya termasuk PI*SZ dan 2 tipe dengan alel yang tidak terekspresikan, PI*Z-null dan Pl*null-null. Fenotipe null menghasilkan kadar alfa1-antitripsin serum yang tidak terdeteksi. Kadar alfa1-antitripsin serum normal yang berfungsi rendah dapat dideteksi dengan mutasi langka.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Apa penyebab defisiensi alfa1 antitripsin?

Alpha1-antitrypsin adalah penghambat elastase neutrofil (antiprotease) yang fungsi utamanya adalah melindungi paru-paru dari kerusakan jaringan yang dimediasi oleh protease. Sebagian besar alpha1-antitrypsin disintesis oleh sel-sel hati dan monosit dan didistribusikan secara pasif melalui aliran darah ke paru-paru; beberapa diproduksi secara sekunder oleh makrofag alveolar dan sel-sel epitel. Struktur protein (dan karenanya fungsionalitas) dan jumlah alpha1-antitrypsin yang beredar ditentukan oleh ekspresi kodominan alel induk; lebih dari 90 alel yang berbeda telah diidentifikasi dan dikarakterisasi oleh fenotipe penghambat protease (PI*).

Pewarisan varian alel tertentu menyebabkan perubahan dalam struktur molekul alfa1-antitripsin, yang menyebabkan polimerisasi dan retensinya dalam hepatosit. Akumulasi molekul alfa1-antitripsin abnormal di hati menyebabkan penyakit kuning kolestatik pada neonatus pada 10–20% pasien; pada sisanya, protein abnormal kemungkinan hancur, meskipun mekanisme perlindungan yang tepat belum sepenuhnya dipahami. Sekitar 20% lesi hati neonatus berkembang menjadi sirosis pada masa kanak-kanak. Sekitar 10% pasien tanpa penyakit hati pada masa kanak-kanak mengembangkan sirosis pada masa dewasa. Keterlibatan hati meningkatkan risiko kanker hati.

Di paru-paru, defisiensi alfa1-antitripsin meningkatkan aktivitas elastase neutrofil, yang berkontribusi terhadap kerusakan jaringan paru-paru yang menyebabkan emfisema (terutama pada perokok, karena asap rokok juga meningkatkan aktivitas protease). Defisiensi alfa1-antitripsin diduga bertanggung jawab atas 1-2% dari semua kasus PPOK.

Gangguan lain yang mungkin terkait dengan varian alfa1-antitripsin meliputi panikulitis, pendarahan yang mengancam jiwa (akibat mutasi yang mengalihkan efek penghambatan alfa1-antitripsin dari elastase neutrofil ke faktor koagulasi), aneurisma, kolitis ulseratif, dan glomerulonefritis.

Gejala Kekurangan Alpha-1 Antitrypsin

Bayi dengan penyakit hati mengalami penyakit kuning kolestatik dan hepatomegali selama minggu pertama kehidupan; penyakit kuning biasanya sembuh pada usia dua hingga empat bulan. Sirosis hati dapat berkembang pada masa kanak-kanak atau dewasa.

Defisiensi antitripsin alfa-1 biasanya menyebabkan emfisema dini; gejala defisiensi antitripsin alfa-1 sama dengan gejala PPOK. Keterlibatan paru terjadi lebih awal pada perokok daripada pada bukan perokok, tetapi dalam kedua kasus jarang terjadi sebelum usia 25 tahun. Tingkat keparahan keterlibatan paru sangat bervariasi; fungsi paru terjaga dengan baik pada beberapa perokok PI*ZZ dan mungkin sangat terganggu pada beberapa bukan perokok PI*ZZ. Orang-orang PI*ZZ yang diidentifikasi dalam studi populasi (yaitu, mereka yang tidak memiliki gejala atau penyakit paru-paru) memiliki fungsi paru-paru yang lebih baik, baik mereka merokok atau tidak, daripada pasien yang teridentifikasi (yang teridentifikasi karena mereka memiliki penyakit paru-paru). Orang-orang dalam kelompok yang tidak teridentifikasi dengan defisiensi antitripsin parah yang tidak pernah merokok memiliki harapan hidup normal dan hanya sedikit penurunan fungsi paru-paru. Obstruksi aliran udara lebih umum terjadi pada pria dan pada orang dengan asma, infeksi pernapasan berulang, paparan debu di tempat kerja, dan riwayat penyakit paru-paru dalam keluarga. Penyebab kematian paling umum pada defisiensi alfa-1 antitripsin adalah emfisema, diikuti oleh sirosis, yang seringkali disertai kanker hati.

Pannikulitis, penyakit peradangan pada jaringan lunak di bawah kulit, muncul sebagai bercak atau nodul yang mengeras, nyeri, dan berubah warna, biasanya pada dinding perut bagian bawah, bokong, dan paha.

[ 7 ]

Diagnosis defisiensi alfa1-antitripsin

Defisiensi alfa-1 antitripsin diduga terjadi pada perokok yang mengalami emfisema sebelum usia 45 tahun; pada bukan perokok yang mengalami emfisema pada usia berapa pun; pada pasien dengan emfisema lobus bawah yang dominan (berdasarkan radiografi dada); pada pasien dengan riwayat keluarga emfisema atau sirosis yang tidak dapat dijelaskan; pada pasien dengan pannikulitis; pada neonatus dengan penyakit kuning atau peningkatan enzim hati; dan pada pasien dengan penyakit hati yang tidak dapat dijelaskan. Diagnosis dipastikan dengan mengukur kadar alfa-1 antitripsin serum (< 80 mg/dL atau < 11 μmol/L).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pengobatan defisiensi alfa1-antitripsin

Pengobatan bentuk paru dari penyakit ini adalah dengan alfa1-antitripsin manusia yang dimurnikan (60 mg/kg intravena selama 45-60 menit diberikan seminggu sekali atau 250 mg/kg selama 4-6 jam diberikan sebulan sekali), yang dapat mempertahankan kadar alfa1-antitripsin serum di atas kadar target pelindung 80 mg/dL (35% dari normal). Karena emfisema mengakibatkan perubahan struktural permanen, terapi tidak dapat memperbaiki struktur atau fungsi paru yang rusak tetapi digunakan untuk menghentikan perkembangan. Pengobatan defisiensi alfa1-antitripsin sangat mahal dan oleh karena itu diperuntukkan bagi pasien yang bukan perokok, memiliki kelainan fungsi paru ringan hingga sedang, dan memiliki kadar alfa1-antitripsin serum < 80 mg/dL (< 11 μmol/L). Pengobatan defisiensi alfa1-antitripsin tidak diindikasikan untuk pasien dengan penyakit parah atau dengan fenotipe normal atau heterozigot.

Penghentian merokok, penggunaan bronkodilator, dan pengobatan dini infeksi saluran pernapasan sangat penting bagi pasien yang mengalami defisiensi alfa1-antitripsin dengan emfisema. Obat-obatan eksperimental seperti asam fenilbutirat, yang dapat membalikkan metabolisme protein antitripsin abnormal dalam hepatosit, sehingga merangsang pelepasan protein, sedang diteliti. Bagi orang dengan defisiensi berat di bawah usia 60 tahun, transplantasi paru-paru harus dipertimbangkan. Pengurangan volume paru-paru untuk mengobati emfisema pada defisiensi antitripsin masih kontroversial. Terapi gen sedang diteliti.

Pengobatan penyakit hati efektif. Terapi penggantian enzim tidak efektif karena defisiensi alfa1-antitripsin disebabkan oleh metabolisme abnormal, bukan defisiensi enzim. Transplantasi hati dapat dilakukan pada pasien dengan gagal hati.

Pengobatan pannikulitis belum berkembang dengan baik. Glukokortikoid, obat antimalaria, dan tetrasiklin digunakan.

Apa prognosis untuk defisiensi alfa1 antitripsin?

Defisiensi antitripsin alfa-1 memiliki prognosis yang bervariasi, terutama terkait dengan derajat kerusakan paru-paru.