Hepatitis sitomegalovirus

Cytomegalovirus hepatitis adalah bentuk independen dari infeksi CMV, di mana kerusakan hati terjadi dalam isolasi jika sitomegalovirus memiliki tropisme bukan pada epitel saluran empedu, namun langsung ke hepatosit.

[1], [2], [3], [4],

Epidemiologi

Infeksi CMV meluas. Pada 70-80% orang dewasa, antibodi penawar virus ditemukan di dalam darah. Pada 4-5% wanita hamil, virus diekskresikan dalam urin, dalam goresan dari serviks, ditentukan pada 10% wanita, dalam susu - pada 5-15% ibu menyusui. Di antara bayi yang baru lahir yang meninggal karena berbagai sebab, tanda-tanda infeksi CMV umum terdeteksi pada 5-15%. Cytomegalovirus hepatitis adalah 1% dalam struktur etiologi hepatitis icteric akut dari etiologi virus. Namun, prevalensi hepatitis sitomegalovirus secara keseluruhan belum dipelajari sampai saat ini.

Sumber infeksi CMV hanya seseorang, pasien atau pembawa virus. Transmisi dilakukan dengan kontak, kurang sering - melalui udara dan enteral. Selain itu, infeksi bisa terjadi secara parenteral, termasuk saat transfusi produk darah. Jalur transmisi ini tampaknya lebih mungkin daripada yang umum diyakini, yang dikonfirmasi oleh deteksi sitomegalovirus yang sering terjadi pada donor (sampai 60%). Rute transplasental penularan infeksi telah terbukti dengan andal. Infeksi janin terjadi dari ibu - pembawa virus. Infeksi ditularkan secara langsung melalui plasenta atau ingranal selama perjalanan anak melalui jalan lahir. Bayi yang baru lahir bisa terinfeksi melalui ASI.

Dengan hepatitis cytomegalovirus, rute utama infeksi adalah parenteral dan perinatal, ketika sitomegalovirus memasuki aliran darah secara langsung, melewati alat limfoid pasien.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Penyebab cytomegalovirus hepatitis

Cytomegalovirus, seorang perwakilan keluarga Nepresviridae, diisolasi pada tahun 1956 oleh M. Smith. Menurut klasifikasi modern, disebut herpesvirus tipe 5 (HHV5). Saat ini, ada dua serotipe sitomegalovirus. Dengan morfologi, ini mirip dengan virus herpes simpleks. Virion mengandung DNA dan berdiameter 120-140 nm, berkembang dengan baik dalam kultur fibroblast embrio manusia. Virus ini terpelihara dengan baik pada suhu kamar, sensitif terhadap eter dan desinfektan. Memiliki efek interferonogenik yang lemah. Cytomegalovirus menyebabkan penyakit hanya pada manusia. Janin dan bayi baru lahir sangat peka terhadap virus.

[13], [14], [15], [16], [17]

Patogenesis

Patogenesis hepatitis sitomegalovirus masih belum jelas. Secara tradisional, diyakini bahwa CMV terutama mempengaruhi saluran empedu dengan perkembangan hepatitis kolestatik. Namun, efek langsung sitopati CMV langsung pada parenkim hati diperbolehkan. Beberapa orang menganggap cytomegalovirus sebagai agen hepatotropik yang tidak diragukan lagi. Dalam kasus ini, kerusakan hati dapat dicatat baik dengan bawaan dan dengan infeksi CMV yang didapat.

Dalam pembentukan lesi hepatosit yang terisolasi pada hepatitis sitomegalovirus, segera masuknya agen penyebab ke dalam darah (mekanisme parenteral infeksi) dapat memainkan peran penting. Dalam kasus ini, virus tidak memasuki sistem limfatik, dan akibatnya - ke kelenjar getah bening regional, dan terutama tidak berkembang biak di dalamnya. Agen penyebab segera muncul dalam sirkulasi umum, dari mana ia memasuki parenkim hati. Fase rantai patogenetik ini dapat disebut sebagai difusi parenkim. Dalam kasus ini, virus bisa langsung masuk ke hepatosit, dimana ia menemukan kondisi reproduksi.

Dalam patogenesis hepatitis cytomegalovirus yang terisolasi, peran genotipe sitomegalovirus yang berbeda serta polimorfisme riwayat kandidat dari kompleks histokompatibilitas utama (sistem HLA) pada kromosom 6 individu yang rentan tidak dapat dikesampingkan.

Patomorfologi

Perubahan morfologis pada hepatitis sitomegalovirus akut pada orang dewasa sehat ditandai dengan kombinasi granuloma intralobular dengan infiltrasi sinusoid oleh mononukleat dan periportal inflammation. Fenomena nekrosis hepatosit hanya bisa diungkapkan sedikit.

Pada orang dewasa immunocompromised (dengan transplantasi ginjal) dengan hepatitis cytomegalovirus kronis, fibrosis periportal dan perisinusoidal, infiltrasi sel campuran, distrofi balon hepatosfer, dan kolestasis diamati. Pada periode awal penyakit, antigen sitomegalovirus di hati terdeteksi di sel sinusoidal akibat penyebaran virus secara hematogen. Perubahan nekrotik, dystrophic pada hepatosit, infiltrasi limfositik, pengaktifan sel Kupffer dicatat, sedangkan transformasi sel yang spesifik jarang terjadi. Hepatitis cytomegalovirus pada pasien ini disertai sindrom kolestasis dan sindrom kepunahan saluran empedu. Dalam kasus ini, pp65-antigenemia dan CMV DNA dalam hepatosit terdeteksi, dan tanda-tanda sirosis hati dapat diamati.

Selain perubahan klasik karakteristik hepatitis virus, kumpulan kecil leukosit polimorfonuklear neutrofilik, yang sering berada di sekitar hepatosit yang terinfeksi dengan inklusi intranuklear CMV, dapat dideteksi pada pasien dengan penyakit hati cytomegalovirus. Metode imunohistokimia menunjukkan bahwa granularity basofilik dari sitoplasma dalam sel tanpa inklusi intranuklear klasik CMV disebabkan oleh adanya bahan sitomegalovirus. Jadi, tidak hanya inklusi intranuklear virus, tetapi juga granularitas basofilik dari sitoplasma berfungsi sebagai ciri khas CMV-hepatitis.

Secara umum, pada pasien immunocompromised, infeksi CMV memiliki efek sitopatogenik yang lebih nyata dan memiliki lisis hepatosit yang lebih luas daripada pada pasien imunokompeten dengan CMV-hepatitis.

Perubahan morfologi pada jaringan hati pada anak-anak dengan CMV-hepatitis bawaan ditandai dengan perubahan sel raksasa hepatosit, fenomena kolestasis, fibrosis portal, proliferasi epitel saluran empedu, dan dalam kasus bentuk fulminan - nekrosis masif hati.

[18], [19], [20], [21], [22],

Gejala cytomegalovirus hepatitis

Hepatitis cytomegalovirus dapat menyebabkan penyakit akut dan kronis.

[23]

Hepatitis Cytomegalovirus yang didapat secara akut

Akuisisi CMV-hepatitis akut pada anak-anak, remaja dan orang dewasa muda dapat didiagnosis dalam kompleks gejala mononucleosis menular. Namun, dalam beberapa kasus, kerusakan hati terisolasi diamati. Dalam kasus ini, penyakit ini terjadi dalam bentuk anicteric, mild, moderate atau severe. Dalam kasus terisolasi, hepatitis fulminan dapat terbentuk.

Masa inkubasi untuk CMV-hepatitis tidak tepat. Agaknya sudah 2-3 bulan.

Periode pra-zheltushny. Manifestasi klinis dan indeks laboratorium pada CMV-hepatitis akut pada dasarnya tidak berbeda dengan hepatitis virus etiologi lainnya. Penyakit ini dimulai secara bertahap. Pada pasien, terjadi penurunan nafsu makan, kelemahan, sakit kepala, sakit perut. Dalam beberapa kasus, suhu tubuh naik sampai 38 ° C,

Durasi periode pra-jaund akut CMV-hepatitis biasanya berkisar antara 3 sampai 7 hari.

Manifestasi klinis periode pra-ikal mungkin tidak ada. Dalam kasus tersebut, bentuk awal yang nyata dari hepatitis sitomegalovirus diluncurkan bersamaan dengan munculnya ikterus.

Periode icteric. Pada pasien setelah munculnya ikterus, gejala keracunan, diamati pada periode pra-zhelth, bertahan atau bahkan meningkat.

Manifestasi klinis dan laboratorium dari hepatitis sitomegalovirus akut pada dasarnya tidak berbeda dengan hepatitis virus etiologi lainnya.

Durasi periode icteric dengan hepatitis cytomegalovirus akut adalah 13 sampai 28 hari.

Periode post-jelly dari penyakit ini ditandai dengan normalisasi kesejahteraan pasien, penurunan ukuran hati dan limpa, penurunan aktivitas enzim secara signifikan.

[24], [25]

Hepatitis cytomegalovirus kronis

Hepatitis cytomegalovirus kronik sering berkembang pada pasien immunocompromised (terinfeksi HIV, menerima terapi imunosupresif, menjalani transplantasi hati, dll.). Jadi lesi cytomegalovirus pada graft dicatat pada 11-28,5% pasien yang menjalani transplantasi hati karena berbagai alasan (penyakit hati autoimun, hepatitis virus, dll.). DNA CMV ditemukan di hepatosit dari 20% penerima transplantasi hati dengan gambaran klinis, biokimia dan histologis hepatitis.

Namun, pembentukan hepatitis cytomegalovirus kronis dimungkinkan pada anak-anak dan orang dewasa yang imunokompeten. Dalam kasus ini, hepatitis kronis dapat terbentuk sebagai proses kronis primer atau sebagai hasil dari hepatitis cytomegalovirus awal.

Indikator klinis dan laboratorium pada pasien dengan CMV-hepatitis kronis yang didapat tidak berbeda secara mendasar dari yang diamati pada hepatitis virus kronis etiologi lain.

Pasien dengan CMV-hepatitis kronis yang didapat didominasi oleh aktivitas proses rendah dan sedang. Dalam kasus ini, pada hampir 3/4 kasus, fibrosis hati sedang dan berat didiagnosis.

Pada periode remisi, gejala keracunan pada pasien dengan CMV-hepatitis kronis yang didapat hampir tidak ada. Pada kebanyakan pasien, manifestasi ekstrahepatik hilang. Dimensi hati dan limpa berkurang, namun normalisasi mereka tidak terpenuhi. Biasanya tepi hati menonjol dari bawah lengkungan kapur tidak lebih dari 1-2 cm. Limpa teraba kurang dari 1 cm di bawah tepi lengkung kosta. Dalam serum darah, aktivitas enzim tidak melebihi nilai normal.

Manifestasi klinis dari cytomegalovirus hepatitis yang didapat berhubungan dengan hepatitis akut dan kronis dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Pada 3/4 kasus hepatitis cytomegalovirus kronis yang didapat, fibrosis hati sedang dan berat didiagnosis.

[26], [27], [28], [29], [30]

Hepatitis cytomegalovirus kongenital

Infeksi CMV kongenital dapat terjadi baik dalam bentuk umum dengan kekalahan banyak organ dan sistem, dan dalam bentuk lokal termasuk hepatik. Keterlibatan hati adalah karakteristik infeksi CMV bawaan dan terjadi pada 40-63,3% pasien. Perubahan hati meliputi hepatitis kronis, sirosis, kolangitis, kolestasis intralobular. Lesi saluran empedu ekstrahepatik, mulai dari radang sampai atresia, dicatat. Sampai saat ini, peran cytomegalovirus dalam genesis lesi saluran empedu ekstrahepatik (atresia, kista) masih belum jelas.

Bawaan cytomegalovirus hepatitis terjadi terutama pada anak-anak dari bulan-bulan pertama kehidupan adalah, hasil atau bentuk anicteric dengan hepatosplenomegali dan aktivitas biokimia, baik dalam bentuk penyakit kuning dengan ikterik, urine gelap, hepatosplenomegali, hypertransaminasemia, peningkatan kadar alkaline phosphatase dan GGT, pembentukan sirosis hati dalam setengah pasien. Pada saat yang sama, bawaan cytomegalovirus hepatitis dapat terjadi sebagai bentuk akut atau berlarut-larut dengan penyakit kuning tunggal atau dual-panjang gelombang, manifestasi slabovyrazhennymi keracunan, aktivitas enzim hepatoseluler, meningkat 2-3 kali, sindrom kolestatik (1/3 pasien), kronis jarang Mengambil Tentu saja dalam kasus ini berkembang sebagai proses kronis primer yang terjadi tanpa ikterus dan aktivitas patologis sedang atau tinggi.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Bakteri cytomegalovirus kongenital primer

Di antara anak-anak dengan CMV-hepatitis bawaan kronis, dalam 1/4 kasus minimal didiagnosis, dalam 1/3 kasus - rendah, pada 1/3 pasien - aktivitas moderat dari proses patologis di hati.

Prosesnya memiliki orientasi fibrogenik yang diucapkan. Pada 1/3 pasien, fibrosis berat didiagnosis, 1/3 - tanda sirosis hati.

Manifestasi klinis dan indeks laboratorium dengan CMV-hepatitis bawaan kronis tidak berbeda secara prinsip dari hepatitis virus etiologi lainnya.

Pada periode remisi, gejala keracunan hampir tidak ada pada pasien dengan CMV-hepatitis bawaan kronis. Pada kebanyakan anak, manifestasi ekstrahepatik menghilang. Dimensi hati dan limpa berkurang, namun normalisasi mereka tidak terpenuhi. Biasanya tepi hati menonjol dari bawah lengkung kapur tidak lebih dari 1-2 cm. Limpa teraba kurang dari 1 cm di bawah tepi lengkung kosta pada kebanyakan pasien dengan splenomegali. Dalam serum darah, aktivitas enzim tidak melebihi nilai normal.

[38], [39], [40]

Hepatitis cytomegalovirus pada pasien dengan transplantasi hati

CMV hepatitis adalah manifestasi paling umum dari infeksi CMV pada terapi imunosupresif dalam kasus tersebut, diagnosis CMV hepatitis dibentuk berdasarkan hasil biopsi hati dan dikonfirmasi oleh kultur virus, rrb5-antigenemley, PCR, imunohistokimia. Mayoritas pasien dengan CMV-hepatitis membentuk kerusakan hati yang terisolasi, dan hanya pada satu pasien - infeksi CMV umum. Pasien diberi resep gansiklovir secara intravena. Dengan AIDS, hepatitis sitomegalovirus terjadi pada 3-5% pasien.

Pada pasien yang menjalani transplantasi hati orthotopic dan dengan AIDS, pengembangan penyempitan saluran empedu ekstrahepatik dari etiologi sitomegalovirus dimungkinkan dilakukan, yang dikonfirmasi oleh deteksi virus B di epitel saluran empedu. Infiltrasi donor dan penerima hati sebelum transplantasi dengan sitomegalovirus dianggap sebagai faktor yang berkontribusi terhadap penolakan graft.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Jalannya hepatitis sitomegalovirus

Jalannya penyakit bisa akut (35%) dan menghasilkan pemulihan dengan restorasi lengkap keadaan fungsional hati dalam hal 1 sampai 3 bulan. Pada 65% pasien akibat hepatitis cytomegalovirus yang nyata, penyakit ini memakan waktu yang kronis.

Diagnostik cytomegalovirus hepatitis

Hepatitis cytomegalovirus didiagnosis dengan kombinasi data klinis, biokimia dan serologis. Penyakit ini, secara umum, dimulai dengan manifestasi astheno-dyspeptic: malaise, kelemahan, penurunan nafsu makan, disertai dengan peningkatan ukuran hati dan hyperfermentemia. Pasien mungkin memiliki indikasi dalam sejarah manipulasi parenteral selama 2 sampai 3 bulan sebelum penyakit ini, tidak ada penanda hepatitis A, B, C, U, G, dan virus lain dalam serum darah.

Penting untuk dipertimbangkan bahwa untuk hepatitis sitomegalovirus ditandai dengan sindrom sitolisis yang diucapkan. Sebagai indikasi, aktivitas aminotransferase (ALT, ACT) dan fraksi LDH (LDG-4, LDG-5) banyak digunakan. Peningkatan aktivitas sel hati, enzim merupakan ciri khas hepatitis akut dan stadium eksaserbasi hepatitis cytomegalovirus kronis. Tingkat peningkatan aktivitas enzim sel hati dalam berbagai bentuk hepatitis cytomegalovirus sesuai dengan hepatitis virus dari etiologi lain.

Dengan adanya ikterus, penting untuk menentukan tingkat bilirubin total dan rasio fraksi terkonjugasi dan tidak terkonjugasi.

Aktivitas proses inflamasi di hati sampai batas tertentu mencerminkan spektrum protein serum darah. Pada kebanyakan kasus, pasien dengan CMV-hepatitis kronis mempertahankan tingkat normal protein total dalam serum - 65-80 g / l. Pada pasien dengan aktivitas CMV-hepatitis aktivitas tinggi kronis, disproteinemia terbentuk dengan menurunkan kadar albumin dan meningkatkan fraksi globular-globul dan yang baru. Sifat disproteinemia bersifat moderat dan mencapai tingkat signifikan hanya pada beberapa pasien, ketika tingkat albumin turun di bawah 45%, dan tingkat y-globulin melebihi 25%.

Dengan eksaserbasi hepatitis cytomegalovirus kronis, penurunan parameter fungsi protein-sintetis adalah semakin besar, semakin berat proses inflamasi di hati. Pelanggaran dalam sistem koagulasi darah (hypocoagulation) dengan berbagai tingkat berkembang pada pasien dengan hepatitis kronis terutama dengan mengurangi fungsi sintetis hati.

Gambaran ultrasonik di hati dengan CMV-hepatitis akut dan kronis tidak berbeda dengan hepatitis virus dari etiologi lain.

Metode ultrasonografi Doppler digunakan untuk menentukan aliran darah dalam sistem vena portal dan adanya anastomosis portocaval, yang memungkinkan untuk mendiagnosis hipertensi portal, termasuk pada pasien sirosis dengan etiologi sitomegalovirus.

Studi morfologi memungkinkan penilaian yang obyektif mengenai sifat proses patologis di hati, orientasinya, dan juga merupakan kriteria wajib untuk efektivitas terapi.

Hasil biopsi tusukan dapat memiliki signifikansi diferensial-diagnostik yang menentukan. Dengan jumlah hati yang cukup banyak, informasi morfologi yang diperoleh sangat penting dalam menilai aktivitas, tingkat fibrosis hepatitis kronis, dan pilihan taktik terapeutik.

[47], [48], [49], [50], [51],

Pengobatan cytomegalovirus hepatitis

Untuk pengobatan hepatitis cytomegalovirus, gansiklovir dan persiapan interferon rekombinan digunakan.

Berikut adalah hasil percobaan klinis tunggal di mana 85 anak yang menerima terapi viferon untuk hepatitis cytomegalovirus kronis diobati. Di antara mereka ada 31 anak-anak yang diakuisisi dan 54 dengan CMV-hepatitis bawaan. Pada 49 anak-anak, hepatitis cytomegalovirus bawaan dikaitkan dengan lesi sistem ekskresi empedu (pada 44 atresia dan 5 kista saluran empedu), dan pada lima - dengan lesi pada sistem saraf pusat.

Di antara pasien yang diamati, 47 anak laki-laki dan 38 perempuan. 55 anak di bawah usia 1 tahun, 23 - dari 1 sampai 3 tahun dan 7 - lebih tua dari 3 tahun.

Untuk perjalanan hepatitis virus kronis, 45 anak menerima monoterapi dengan viferon pada supositoria rektum, 31 - vifer dalam kombinasi dengan imunoglobulin intravena, 9 anak - kombinasi terapi yang terdiri dari viferon dan gansiklovir. Dosis interferon adalah 5 juta / m ², 3 kali seminggu.

Durasi pengobatan adalah 6 bulan pada 67 pasien, 9 dalam 11 dan 12 bulan pada 7 anak. Kriteria untuk efektivitas terapi interferon ditentukan sesuai dengan konsensus EUROHEP.

Kelompok kontrol terdiri dari 43 anak. Ini termasuk 29 pasien dengan hepatitis kustomegalovirus bawaan dan 14 - kronis. Anak-anak ini mendapat terapi dasar, termasuk hanya choleretic, preparat vitamin dan hepatoprotektor.

Selain kontrol klinis dan biokimia, aktivitas replikasi cytomegalovirus telah diverifikasi dalam dinamika penyakit.

Proporsi anak-anak dengan CMV-hepatitis kronis, yang memiliki remisi lengkap dengan terapi vifer, rendah dan tidak mencapai 20%. Namun, kelompok gabungan anak-anak yang memiliki remisi adalah 78,8% dari jumlah total anak yang diobati. Dalam remisi ini tidak ada di hampir 1/4 pasien. Perlu juga dicatat bahwa pada saat yang sama, tidak ada seorang pun di kelompok kontrol yang memiliki remisi spontan.

Analisis komparatif mengenai efektivitas viferonoterapi pada anak dengan hepatitis CMV bawaan dan yang didapat menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan signifikan dalam persentase remisi dengan terapi viferon. Nilai p bervariasi dari p> 0,05 sampai p> 0,2.

Untuk menjawab pertanyaan tentang ketergantungan frekuensi mencapai remisi pada hepatitis sitomegalovirus dengan latar belakang terapi dari rejimen pengobatan, tiga kelompok diidentifikasi. Yang pertama termasuk pasien yang menerima monoterapi dengan vifer, anak kedua yang menerima viferon dalam kombinasi dengan imunoglobulin intravena, dan terapi kombinasi yang ketiga dengan viferon dan gansiklovir.

Tidak ada perbedaan signifikan dalam hasil pengobatan pada pasien dari kelompok yang berbeda. Hanya kecenderungan terhadap sitolisis yang lebih rendah pada anak-anak diamati dengan latar belakang pengobatan kombinasi dengan viferon dan imunoglobulin intravena. Nilai p bervariasi dari p> 0,05 sampai p> 0,1.

Pola ini juga diamati saat mengevaluasi aktivitas replikasi CMV pada hepatitis cytomegalovirus kronis pada anak-anak yang menerima berbagai rejimen pengobatan. Frekuensi deteksi DNA CMV dalam pengamatan dinamis hampir tidak berubah pada anak-anak dari ketiga kelompok. Hanya aktivitas replikasi CMV yang sedikit lebih rendah yang diamati pada pasien dengan latar belakang pengobatan dengan viferon yang dikombinasikan dengan imunoglobulin intravena. Nilai p bervariasi dari p> 0,05 sampai p> 0,2.

Pencegahan

Pencegahan spesifik infeksi CMV tidak berkembang. Pekerjaan eksperimental sedang dilakukan untuk membuat vaksin.

Tindakan anti-epidemi dalam fokus infeksi tidak dilakukan. Mengingat peran potensial dari mekanisme infeksi parenteral dalam pembentukan sitomegalovirus hepatitis, terutama penting adalah langkah-langkah untuk mengekang semua kemungkinan parenteral, termasuk transfusi, infeksi, Penggunaan jarum sekali pakai, sesuai dengan aturan sterilisasi instrumen bedah benar-benar dapat mencegah infeksi dengan manipulasi parenteral.

Untuk mencegah infeksi sitomegalovirus selama transfusi darah dan komponennya, perlu untuk memecahkan masalah pengujian darah donor untuk DNA CMV.

[52], [53], [54], [55], [56],