Leukemia pada anak-anak

Leukemia anak merupakan istilah umum untuk tumor ganas yang muncul dari sel hematopoietik, yang mencakup sekitar 1/3 dari semua morbiditas onkologis pada anak-anak. Morbiditas onkologis (leukemia, limfoma, dan tumor padat) di Ukraina adalah sekitar 15 kasus per tahun per 10.000 anak dan remaja, yang secara absolut berarti lebih dari 15.000 anak yang baru didiagnosis dengan penyakit ini per tahun.

Angka kejadian leukemia di berbagai daerah bervariasi antara 4 sampai 5 per 100.000 anak di bawah usia 15 tahun dengan puncaknya pada usia 3,5-4 tahun. Sebanyak 75% penderita adalah anak-anak dengan leukemia limfoblastik akut (ALL); 15-20% - dengan leukemia non-limfoblastik akut (ANLL); 1-3% - dengan leukemia myeloid kronis (CML); sisanya - dengan varian leukemia akut (AL) yang tidak teridentifikasi.

Leukemia akut merupakan suatu kelompok penyakit tumor heterogen pada sistem darah (hemoblastosis), di mana kerusakan primer pada sumsum tulang terjadi oleh sel-sel tumor asal hematopoietik, dengan penekanan hematopoiesis normal dan infiltrasi berbagai jaringan dan organ oleh sel-sel tumor.

Deskripsi pertama tentang pasien leukemia dibuat oleh dokter Prancis Alfred Velpeau, yang pada tahun 1827 merawat seorang penjual bunga berusia 63 tahun yang mengalami kelemahan parah, demam, hepatosplenomegali, dan batu di saluran kemih. Velpeau mencatat kesamaan darah pasien ini dengan oatmeal cair dan menyarankan bahwa penyakit tersebut terkait dengan beberapa "sel darah putih". Istilah "leukemia" (diterjemahkan dari bahasa Yunani - "darah putih") diperkenalkan ke dalam sirkulasi ilmiah pada tahun 1856 oleh ahli patologi Jerman Rudolf Virchow. Karena Virchow tidak dapat menjelaskan penyebab peningkatan tajam dalam jumlah sel darah putih (leukosit), ia hanya menyatakan gambaran yang dilihatnya dalam darah tepi. Setelah beberapa data tentang patogenesis penyakit diperoleh pada tahun 1920-an, ilmuwan Soviet (Ellerman, Kassirsky) mengusulkan istilah baru untuk menggambarkan penyakit tersebut - "leukemia" dan "hemoblastosis", yang menurut pendapat mereka, lebih sesuai dengan esensi penyakit tersebut, karena leukemia tidak terjadi pada semua pasien, dan penyakit itu sendiri tidak terkait dengan darah, tetapi dengan sumsum tulang. Dalam bahasa-bahasa Eropa lainnya, istilah Virchowian tradisional "leukemia" masih dipertahankan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi leukemia pada anak-anak

Insiden leukemia akut pada anak-anak adalah 2-5 kasus per 100.000 anak per tahun. Leukemia limfoblastik akut (ALL) terjadi pada 75-85% kasus leukemia pada anak-anak, menjadikannya penyakit onkologis yang paling umum pada anak-anak. ALL paling sering terjadi pada anak-anak berusia 2 hingga 5 tahun. Anak laki-laki sedikit lebih mungkin sakit daripada anak perempuan (1,3:1).

Leukemia nonlimfoblastik akut (ANLL) terjadi dengan frekuensi 0,6-0,8 kasus per 100.000 anak dan mencakup 18-20% dari semua leukemia pada anak-anak. Pada orang dewasa, ANLL merupakan bentuk leukemia yang paling umum, mencakup 70% kasus. Usia rata-rata mereka yang terkena adalah 60 tahun. Pada anak-anak, ANLL lebih umum terjadi pada tahun-tahun pertama kehidupan, lebih sering terjadi pada anak laki-laki.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Penyebab Leukemia pada Anak

Diketahui bahwa leukemia akut merupakan penyakit "klonal". Mutasi yang terjadi pada sel hematopoietik menyebabkan kegagalan diferensiasinya pada tahap bentuk yang paling tidak matang (yang disebut sel blas) dengan proliferasi berikutnya. Dalam kasus ini, tumor ganas terbentuk, yang menggantikan sumsum tulang dan mencegah hematopoiesis normal. Sel tumor (sel blas) meninggalkan sumsum tulang ke dalam darah dan menyebar ke seluruh tubuh dengan alirannya, menyebabkan infiltrasi leukemia ke berbagai jaringan dan organ. Penetrasi sel blas melalui sawar darah-otak dengan infiltrasi berikutnya ke membran dan materi otak oleh sel blas disebut neuroleukemia.

Semua sel tumor memiliki karakteristik biokimia, morfologi, dan imunologi yang sama, yang membuktikan asal usulnya yang sama dari satu sel yang bermutasi. Pertanyaan utamanya adalah apa penyebab mutasi somatik ini, serta ketidakmampuan sistem pertahanan tubuh untuk melawan proses tumor.

Dalam sebagian besar kasus, tidak mungkin menemukan faktor etiologi apa pun dalam penyakit pada pasien tertentu. Hanya beberapa faktor risiko yang dapat didiskusikan dengan andal. Diketahui bahwa kejadian ALL pada anak-anak meningkat tajam di Jepang setelah pemboman Hiroshima dan Nagasaki. Namun, saat ini tidak ada bukti efek radiasi dosis rendah (misalnya, sinar-X) pada perkembangan leukemia akut. Penggunaan terapi radiasi, kemoterapi, khususnya obat-obatan seperti etoposide, teniposide, cyclophosphamide (cyclophosphamide), procarbazine hydrochloride (procarbazine) untuk pengobatan penyakit onkologis apa pun mengarah pada perkembangan leukemia akut (biasanya ALL) pada beberapa pasien setelah 2-9 tahun, yang memiliki sifat khusus. Fakta ini memungkinkan untuk membedakan ALL sekunder sebagai varian leukemia akut yang terpisah menurut klasifikasi modern.

ALL sel B dikaitkan dengan infeksi yang disebabkan oleh virus Epstein-Barr. Peran virus lain, khususnya retrovirus yang menyebabkan leukemia pada hewan laboratorium dan juga bertanggung jawab atas perkembangan leukemia T pada orang dewasa, dalam genesis leukemia akut pada anak-anak belum terbukti.

Leukemia akut terjadi lebih sering pada orang yang menderita penyakit genetik tertentu. Pertama-tama, penyakit ini adalah penyakit perbaikan DNA, seperti anemia Fanconi, sindrom Bloom, sindrom Nijmegen, dan lain-lain. Pada defisiensi imun primer (ataksia-telangiektasia Louis-Barr, agammaglobulinemia terkait kromosom X, defisiensi imun gabungan yang parah, dll.), kekebalan antitumor pertama-tama menurun, yang menyebabkan perkembangan neoplasma ganas. Leukemia akut juga terjadi lebih sering daripada rata-rata pada populasi anak-anak dengan penyakit genetik lain, seperti sindrom Down.

Apa penyebab leukemia pada anak?

Gejala Leukemia pada Anak

Gejala klinis leukemia akut pada anak sangat bervariasi dan terdiri dari gejala yang timbul akibat penggantian sumsum tulang oleh tumor (dan akibatnya terhentinya hematopoiesis normal), serta gejala infiltrasi organ dan jaringan oleh sel blas (sel tumor). Saat menilai status klinis pasien, sindrom berikut dibedakan.

Sindrom anemia: kelemahan umum, cepat lelah, kulit pucat, murmur sistolik di apeks jantung, sebagai akibat anemia yang berhubungan dengan pembentukan sel darah merah yang tidak mencukupi di sumsum tulang. Hal ini menyebabkan perkembangan hipoksia hemik.

Sindrom hemoragik, yang terjadi menurut jenis perdarahan mikrosirkulasi (bercak petekie). Manifestasinya bervariasi dalam tingkat keparahan: dari petekie kecil dan ekimosis pada kulit dan selaput lendir hingga perdarahan subkutan besar, perdarahan hebat dari selaput lendir (hidung, gastrointestinal, ginjal, rahim). Karakteristik utama perdarahan adalah asimetri lesi, hubungan dengan agen perusak berdasarkan tempat dan waktu terjadinya. Penyebab perdarahan pada leukemia adalah trombositopenia yang terkait dengan hilangnya atau penekanan megakariosit dan produksi trombosit yang tidak mencukupi di sumsum tulang, yang sepenuhnya digantikan oleh sel tumor.

Sindrom hiperplastik: pembesaran hati dan limpa (hepatosplenomegali), kelenjar getah bening (limfadenopati), munculnya infiltrat leukemia pada kulit (leukemid), di berbagai jaringan dan organ (kloroma atau - istilah yang lebih modern - sarkoma myeloid). Nyeri tulang merupakan gejala umum yang terkait dengan infiltrasi ledakan sumsum tulang, osteoporosis, dan peregangan periosteum. Kelenjar getah bening yang membesar biasanya tidak nyeri, padat, "dingin", tidak menyatu dengan jaringan di sekitarnya. Saat meraba hati dan limpa, tepi berbatu ditentukan, mungkin ada nyeri karena peregangan kapsul organ.

Penyakit menular yang sering terjadi akibat terganggunya produksi leukosit oleh sumsum tulang. Dalam kasus ini, anak jatuh sakit dengan infeksi bakteri, jamur, dan virus yang parah tanpa penyebab yang jelas bagi orang yang dicintainya. Kehadiran beberapa fokus infeksi di area yang tidak terkait merupakan hal yang umum (misalnya, pneumonia dan radang amandel, otitis dan furunkulosis).

Keracunan tumor: peningkatan suhu tubuh yang tidak beralasan tanpa fokus infeksi yang terlihat, kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan, astenia sistem saraf pusat.

Gejala neurologis leukemia pada anak-anak dapat mengindikasikan penyebaran proses leukemia ke sistem saraf pusat (neuroleukemia). Gambaran klinis bergantung pada lokasi proses; lesi sering kali sama sekali tidak bergejala. Tanda klinis yang paling khas adalah sakit kepala, pusing, nafsu makan meningkat disertai penambahan berat badan. Mungkin ada nyeri pada otot-otot ekstremitas, kram, muntah, kekakuan otot oksipital, gejala Kerning dan Brudzinsky, gejala fokal.

Di samping tanda-tanda yang telah diuraikan di atas, yang merupakan ciri khas semua jenis leukemia akut secara umum, berbagai variannya juga mempunyai ciri klinis tersendiri, yang meskipun demikian, tidak bertentangan dengan tanda umum penyakit ini.

Limfadenopati generalisata lebih umum terjadi pada berbagai varian ALL, serta varian M4 dan M5 dari AML. Pada ALL T-linear, kerusakan pada organ limfoid mediastinum (timus dan kelenjar getah bening) lebih sering terjadi, yang komplikasinya adalah penyumbatan saluran pernapasan, sindrom kompresi vena cava superior (pembengkakan pada bagian atas tubuh). ALL B-linear dewasa ditandai dengan pertumbuhan massa tumor yang cepat, dan sindrom hiperplastik lebih sering dimanifestasikan oleh peningkatan jaringan limfoid di area kepala dan leher.

Pada varian M2 APL, kloroma terjadi lebih sering daripada jenis leukemia lainnya. Pada varian M4 dan M5 APL, hiperplasia gingiva lebih sering diamati. Pada leukemia promielositik akut (leukemia t(15; 17) atau M3 menurut FAB), sindrom hemoragik berat terjadi, terutama terkait dengan koagulopati dan karenanya disertai dengan perdarahan tipe hematoma. Manifestasi sindrom koagulasi intravaskular diseminata juga dapat dimulai dengan manifestasi penyakit pada varian M4 APL. Varian M4 ditandai dengan lebih seringnya kerusakan awal pada sistem saraf pusat - neuroleukemia. Artralgia, serositis, dan anemia hemolitik merupakan karakteristik leukemia eritroblastik dalam gambaran klinis. Varian megakarioblastik ONLL ditandai dengan mielofibrosis dan osteosklerosis, yang sangat mempersulit biopsi tusukan sumsum tulang dan membuat interpretasi pemeriksaan morfologi tusukan menjadi bermasalah.

Gejala Leukemia pada Anak

Klasifikasi Leukemia

Sejak tahun 1889, Ebstein mengusulkan polimorfisme leukemia dan membaginya menjadi akut dan kronis, dan Naegeli pada tahun 1900 membaginya menjadi limfoid dan myeloid. Dengan semakin mendalamnya pengetahuan tentang sifat penyakit, munculnya metode baru untuk memeriksa pasien, dan perbandingan hasil pengobatan, yang sebelumnya tampak sebagai varietas yang sama dari bentuk leukemia yang sama, semakin jelas betapa besar dan heterogennya sekelompok penyakit yang tersembunyi di bawah nama "leukemia".

Klasifikasi Prancis-Amerika-Inggris (FAB), yang diusulkan pada tahun 1976, masih diterima secara umum di dunia. Klasifikasi ini mengatur pembagian leukemia akut menurut karakteristik morfologi sel tumor. Leukemia limfoblastik akut dan leukemia non-limfoblastik akut dibedakan.

Leukemia limfoblastik akut (ALL).

• L1 - ALL dengan morfologi limfoblas kecil.
• L2 - ALL dengan morfologi limfoblas polimorfik besar.
• L3 - SEMUA dengan morfologi limfoblas polimorfik besar dengan vakuola.

Leukemia nonlimfoblastik akut (ANLL).

• M0 - leukemia tidak berdiferensiasi.
• Ml - leukemia mieloblastik tanpa pematangan.
• M2 - leukemia mieloblastik dengan pematangan.
• M3 - leukemia promielositik.
• M4 - leukemia mielomonositik dan leukemia mielomonositik dengan eosinofilia (M4eo).
• M5 - leukemia monoblastik (M5a) dan leukemia monositik (M5b).
• MB - eritromyelosis.
• M7 - leukemia megakarioblastik.

Sayangnya, ternyata ciri morfologi sel tumor tidak memberi kita informasi lengkap tentang varietasnya, prognosis yang diharapkan, dan tidak selalu memungkinkan kita untuk menentukan pilihan taktik pengobatan untuk pasien tertentu. Oleh karena itu, pada tahun 2001, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengusulkan klasifikasi baru leukemia akut, yang seharusnya dapat mendamaikan dokter dan ahli morfologi. Leukemia non-limfoblastik akut (ANLL).

ONLL dengan kelainan genetik yang khas:

• ONLL dengan translokasi kromosom 8 ke kromosom 21, menghasilkan pembentukan gen AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL dengan inversi atau translokasi kromosom 16 (inv 16(p 13q22) atau t( 16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL dengan translokasi kromosom 15 ke kromosom 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL dengan berbagai anomali kromosom 11 (11 r23).
• ONLL dengan displasia multilineage:
• ONLL dengan latar belakang penyakit preleukemik (sindrom mielodisplastik atau penyakit mieloproliferatif);
• ONLL tanpa penyakit preleukemik yang terbukti, tetapi dengan displasia sedikitnya 50% sel, menunjukkan tanda-tanda beberapa garis diferensiasi myeloid.
• ANLL terkait terapi adalah ANLL sekunder. Jenis ini berkembang pada pasien yang sebelumnya telah menerima kemoterapi untuk beberapa penyakit onkologis lainnya.
• ONLL, yang tidak termasuk dalam tiga kelompok sebelumnya, diklasifikasikan menurut kriteria morfologi klasifikasi RAV, di mana 8 subtipe dibedakan. Dalam kelompok ini, varian yang terjadi secara terpisah (sangat jarang) pada masa kanak-kanak dibedakan:
  • leukemia basofilik akut;
  • panmielosis akut dengan mielofibrosis;
  • sarkoma myeloid.

Leukemia bifenotipik akut dibedakan secara terpisah, di mana sel tumor memiliki tanda morfologi, sitokimia, imunologi berupa garis diferensiasi myeloid dan limfoid atau tanda linier B dan T secara bersamaan. Yang disebut varian bilinear, ketika tumor terdiri dari beberapa klon sel blast yang independen, juga termasuk dalam kelompok leukemia akut ini.

Leukemia limfoblastik akut (ALL) dibagi menjadi beberapa varian menurut karakteristik imunologi limfoblas yang merespons kegagalan pada berbagai tahap diferensiasi menjadi limfosit T atau B.

Opsi T-linier:

• pro-T;
• pra-T;
• dewasa T

Opsi B-linier:

• pro-B;
• pra-pra-B (atau umum);
• pra-B;

F adalah varian sel B matang yang memiliki morfologi sel b3 menurut FAB.

Selain itu, ALL dengan kelainan genetik yang khas dibedakan.

• SEMUA dengan kromosom Philadelphia t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ ABL.
• SEMUA dengan translokasi t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• SEMUA dengan translokasi t(12;21) TEL/AM L.

Klasifikasi WHO memungkinkan identifikasi yang lebih tepat dari berbagai kelompok terapi dan penentuan prognosis penyakit. Varian ONLL dengan t(8;21), t(15;17), inv 16 dan varian morfologi yang sesuai menurut FAB (M2, M3, M4eo) dicirikan oleh prognosis yang relatif baik selama polikemoterapi. Pada saat yang sama, varian ONLL dengan llq23 MLL, ONLL sekunder, ONLL dengan displasia multilinear dicirikan oleh prognosis yang sangat buruk, meskipun kemoterapi dilakukan sesuai dengan protokol modern.

Pada ALL, prognosis yang paling tidak baik ditemukan pada kasus ALL dengan kromosom Philadelphia dan ALL infantil t(4;11), yang terjadi pada tahun pertama kehidupan. Pada saat yang sama, ALL t(12;21) dan varian hiperdiploid, yang jumlah kromosom dalam sel tumor meningkat, merespons pengobatan dengan relatif baik.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Bagaimana mengenali leukemia pada anak?

Diagnosis didasarkan pada gambaran klinis yang khas, data anamnesis, dan tes laboratorium. Jika leukemia akut dicurigai, perlu dilakukan hitung darah lengkap dengan perhitungan wajib jumlah sel darah putih. Karakteristik utama hitung darah lengkap untuk leukemia akut juga akan menjadi tanda-tanda yang menunjukkan depresi hematopoiesis normal - anemia, trombositopenia, agranulositosis (penurunan kadar hemoglobin, eritrosit, trombosit, dan neutrofil). Saat menghitung jumlah sel darah putih, leukemia menganga merupakan karakteristik - munculnya prekursor granulosit awal (blast, mieloblas, promielosit), yang biasanya tidak ada dalam darah tepi, dan neutrofil tersegmentasi matang tanpa adanya prekursor akhir, yang dapat hadir dalam reaksi leukemoid (neutrofil pita, metamielosit). Munculnya sel-sel blast dalam formula leukosit pada kondisi anemia, trombositopenia, dan agranulositosis membuat diagnosis leukemia akut sudah jelas pada pemeriksaan darah umum. Namun, untuk memastikan diagnosis dan menentukan jenis leukemia akut, diperlukan biopsi sumsum tulang.

Pemeriksaan sumsum tulang biasanya dilakukan dengan biopsi tusukan pada spina iliaka anterior atau posterior superior. Kadang-kadang dilakukan tusukan pada sepertiga atas sternum (tusukan sternum), dan pada anak-anak pada minggu-minggu pertama kehidupan - tusukan pada kalkaneus atau tuberositas tibialis. Ini menghasilkan sumsum tulang merah cair, yang menjalani pengujian morfologi, sitokimia, imunologi dan genetik untuk menentukan jenis leukemia akut. Saat melakukan biopsi, prinsip pengujian referensi (melakukan analisis serupa di laboratorium yang berbeda dan independen) harus selalu digunakan.

Pemeriksaan morfologi (sitologi) sumsum tulang adalah penghitungan jumlah sel hematopoietik (mielokariosit) dengan pewarnaan standar. Mielogram adalah hasil penghitungan ini, yang menunjukkan persentase populasi sel sumsum tulang. Kriteria diagnosis leukemia akut adalah lebih dari 30% sel leukemia (blast) (kriteria WHO - lebih dari 20%). Pemeriksaan morfologi juga menentukan ciri struktural sel blast, yang bersama dengan karakteristik sitokimianya, mendasari klasifikasi leukemia RAB.

Pemeriksaan sitokimia didasarkan pada deteksi berbagai garis diferensiasi sel blast dengan menilai keberadaan berbagai penanda biokimia (terutama enzim) di dalamnya. Aktivitas mieloperoksidase (MPO) yang tinggi spesifik untuk garis diferensiasi myeloid, granulosit. Limfoblas dan megakarioblas selalu MP O-negatif. Monoblas dapat berupa MPO-positif atau negatif. Reaksi terhadap lipid dengan Sudan hitam kurang spesifik, biasanya positif pada sel yang sama dengan MPO. Dalam kasus yang jarang terjadi, limfoblas sudan-positif dicatat. Dengan demikian, varian leukemia MPO- dan sudan-positif termasuk varian M1, M2, M3 dan M4 menurut FAB. Penanda seri diferensiasi monositik dan megakariosit adalah esterase non-spesifik (alfa-naftil esterase) yang dihambat oleh natrium fluorida, yaitu varian M4, M5 dan M7 menurut FAB dapat dianggap NE-NaP-positif. Pewarnaan glikogen (reaksi PAS) digunakan untuk diagnosis diferensial antara ALL dan ALL. Pada limfoblas, reaksi PAS muncul sebagai butiran, sedangkan pada sel asal myeloid, pewarnaan sitoplasma yang difus terlihat. Ada tes sitokimia lainnya, tetapi metode ini tidak memungkinkan untuk menentukan semua jenis leukemia akut, yang dibedakan berdasarkan klasifikasi WHO. Area aplikasi utamanya adalah leukemia myeloid. Dalam setiap kasus tertentu, diagnosis berbagai jenis leukemia akut hanya dapat dilakukan berdasarkan semua metode penelitian (morfologi, sitokimia, imunologi, genetik).

Pengujian imunologi sangat penting, pertama-tama, untuk menentukan varian ALL, serta untuk diagnosis diferensial dengan varian AML. Metode ini didasarkan pada penentuan penanda membran dan sitoplasma sel leukemia dari berbagai garis diferensiasi dan tahap kematangan menggunakan antibodi monoklonal berlabel. Kumpulan penanda sel tumor yang ditentukan menggunakan metode ini disebut imunofenotipe. Dalam beberapa tahun terakhir, metode flow cytometry telah menjadi yang paling banyak digunakan untuk mengevaluasi hasil imunofenotipe, yang memungkinkan penghitungan otomatis jumlah elemen seluler berlabel dan, dengan demikian, memiliki kesimpulan akhir pada hari tusukan sumsum tulang. Sistem internasional klaster diferensiasi (CD) antigen leukosit digunakan untuk mengevaluasi imunofenotipe sel blast. Untuk diagnosis ALL, penting untuk menentukan apa yang disebut penanda awal yang ada pada limfoblas yang tidak berdiferensiasi (CD34, CD10), dan antigen garis diferensiasi sel B (CD19, CD20, CD22) dan sel T (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8). Berdasarkan imunofenotipe, diagnosis akhir varian ALL dapat dibuat sesuai dengan klasifikasi modern. Dalam kasus ANLL, perlu untuk menentukan antigen sel induk darah (CD34), mieloblas dan monoblas (CD 13, CD33), megakarioblas (CD61), eritroblas (glikoforin A) dan penanda lain yang ada pada sel-sel dari garis diferensiasi yang berbeda pada berbagai tahap kematangan.

Pengujian genetik biasanya melibatkan pencarian kelainan genetik yang paling khas dan sering terjadi yang diperlukan untuk menetapkan diagnosis yang akurat menurut klasifikasi WHO. Untuk tujuan ini, pengujian genetik molekuler digunakan, yang didasarkan pada prinsip reaksi berantai polimerase (PCR). Mutasi spesifik (gen chimeric) dicari. PCR memungkinkan tidak hanya untuk mendiagnosis berbagai jenis leukemia, tetapi juga untuk mengevaluasi hasil pengobatan, yang disebut penyakit residual minimal (MRD), dalam situasi di mana populasi sel blast yang tidak dapat dibedakan selama pengujian morfologi tetap berada di sumsum tulang. Dalam beberapa kasus, pengujian sitogenetik standar (kariotipe) digunakan, yang memungkinkan untuk mengevaluasi seluruh set kromosom. Ini sangat diperlukan untuk mendiagnosis perubahan jumlah kromosom, serta untuk mencari kelainan langka. Selain itu, metode hibridisasi fluoresensi in situ (FISH) digunakan, yang memungkinkan untuk mendeteksi gen chimeric dengan akurasi tinggi menggunakan probe DNA, menggunakan, misalnya, preparat sitologi sumsum tulang yang sudah jadi.

Untuk mendeteksi kerusakan pada sistem saraf pusat (neuroleukemia), perlu juga dilakukan pemeriksaan cairan serebrospinal; untuk itu, dilakukan pungsi lumbal. Kadar protein dan glukosa ditentukan, dan dilakukan pemeriksaan sitologi sedimen (sitosis). Deteksi 5 atau lebih sel blast per mikroliter bersifat diagnostik. Jika terdapat gejala neurologis yang khas dan tidak ditemukannya sejumlah sel tumor dalam cairan serebrospinal, dilakukan pencitraan resonansi magnetik atau komputer pada kepala untuk mendiagnosis neuroleukemia.

Untuk mendiagnosis neuroleukemia, perlu mencari bantuan konsultan spesialis (ahli saraf dan dokter mata). Dalam hal ini, pemeriksaan fundus sangat penting. Secara karakteristik, perbedaan warna arteri dan vena menghilang. Vena melebar, berkelok-kelok, berdarah penuh, aliran darah lambat di dalamnya menyerupai penuangan pasir dalam jam pasir. Dinding vena di bagian perifer ditutupi dengan "lengan" keputihan, yang merupakan akumulasi blas paravasal. Kadang-kadang ditemukan nodul keputihan yang dikelilingi oleh batas kemerahan. Kekeruhan retina, perluasan batas cakram saraf optik sering terlihat. Kadang-kadang perdarahan dan ablasi retina yang dihasilkan dapat terlihat.

Pemeriksaan ultrasonografi (USG) rongga perut dan ruang retroperitoneal dilakukan pada semua pasien yang diduga menderita leukemia akut. Pemeriksaan ini memungkinkan untuk mengidentifikasi lesi leukemia fokal pada organ parenkim, pembesaran kelenjar getah bening, dan pembentukan kloroma pada jaringan viseral. Ultrasonografi testis pada anak laki-laki sangat penting untuk mendiagnosis lesi mereka, karena lesi tersebut sering kali dapat menjadi sumber kekambuhan di masa mendatang.

Sinar-X dada digunakan untuk mendiagnosis kerusakan paru-paru dan organ limfoid mediastinum.

Leukemia akut pada anak merupakan penyakit sistemik berat yang menyerang semua organ dan sistem tubuh dengan berbagai cara. Oleh karena itu, untuk mendiagnosis lesi ini, semua pasien harus menjalani pemeriksaan darah biokimia dengan penentuan wajib nitrogen residual (asam urat, urea, kreatinin), aktivitas enzim hati dan pankreas (ALT, AST, g-GTP, alkali fosfatase, LDH, amilase), konsentrasi protein total, bilirubin langsung dan tidak langsung, elektrolit, indikator respons fase akut (protein C-reaktif, seromukoid). Yang paling penting adalah penentuan indikator kerusakan sel (konsentrasi kalium, asam urat, aktivitas LDH), yang dapat menunjukkan adanya komplikasi berat seperti sindrom lisis tumor akut, yang memerlukan penanganan segera.

Untuk menentukan gangguan sistemik yang parah, kondisi otot jantung (elektrokardiografi, ekokardiografi), sistem hemostasis (koagulogram), dan sistem urinari (analisis urin umum) juga dinilai. Studi kadar imunoglobulin serum, uji serologis untuk berbagai infeksi terkait transfusi (HIV, sifilis, hepatitis, SMU), serta infeksi oportunistik (mikoplasma, klamidia, virus herpes, cacar air, Epstein-Barr) dilakukan.

Diagnostik diferensial

Diagnosis diferensial dilakukan, pertama-tama, dengan apa yang disebut reaksi leukemoid, di mana terjadi perubahan pada tes darah umum (sel prekursor, leukosit atipikal, anemia terdeteksi), dan mungkin juga ada hepatosplenomegali, limfadenopati. Perubahan ini merupakan manifestasi reaktif dari penyakit (paling sering merupakan proses infeksi).

Mononukleosis infeksiosa adalah penyakit yang disebabkan oleh virus Epstein-Barr. Penyakit ini ditandai dengan demam, hepatosplenomegali, limfadenopati menyeluruh, sel mononuklear atipikal dalam tes darah umum, anemia, dan trombositopenia.

Sitomegalovirus umum dan infeksi lain yang disebabkan oleh patogen oportunistik dapat muncul dengan gejala serupa, yang khususnya umum terjadi pada anak kecil. Pada anak yang lebih besar, diagnosis banding dengan tuberkulosis sering kali harus dilakukan.

Pada proses septik yang berat, dapat terjadi anemia, trombositopenia, leukositosis dengan munculnya sel prekursor, hingga ledakan, pada tes darah umum.

Pada sejumlah penyakit sistemik jaringan ikat, terutama lupus eritematosus sistemik dan panikulitis, pansitopenia dapat terjadi disertai demam, hepatosplenomegali, dan ruam hemoragik.

Penyakit darah sistemik lainnya adalah anemia aplastik, leukemia mielogenus kronis pada tahap krisis blast, dll. Pansitopenia dapat menyertai anemia megaloblastik defisiensi B12 dan folat yang parah. Manifestasi serupa dari sindrom hemoragik dan trombositopenia juga terjadi pada purpura trombositopenik idiopatik, terkadang bersamaan dengan anemia pasca hemoragik dan limfadenopati (yang berasal dari infeksi reaktif). Pansitopenia dapat menyertai perjalanan krisis aplastik, dan anemia serta leukositosis dengan munculnya prekursor awal - perjalanan krisis hemolitik pada berbagai anemia hemolitik.

Pansitopenia dengan terdeteksinya sel-sel ledakan di sumsum tulang dapat terjadi dengan metastasis tumor padat.

Keunikan perubahan reaktif dalam tes darah umum adalah tidak adanya celah leukemia yang menjadi ciri leukemia akut, sel prekursor memiliki morfologi yang berbeda dari tumor. Anamnesis yang terperinci, penunjukan studi tambahan, terutama serologis dapat menjadi bantuan yang baik dalam melakukan diagnosis banding. Dalam semua kasus yang meragukan, dianjurkan untuk melakukan biopsi tusukan sumsum tulang. Harus diingat bahwa deteksi penyakit menular tidak menyingkirkan diagnosis leukemia akut, tetapi sebaliknya, dapat menjadi salah satu gejala yang memungkinkan seseorang untuk mencurigainya.

Diagnosis leukemia pada anak

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Pengobatan leukemia pada anak-anak

Pengobatan leukemia akut pada anak-anak harus dilakukan hanya di rumah sakit khusus, yang memiliki kemampuan teknis yang diperlukan: fasilitas laboratorium, unit atau bangsal perawatan intensif, peralatan untuk transfusi darah, personel yang terlatih dan berkualifikasi.

Dasar pengobatan leukemia akut pada anak-anak adalah polikemoterapi, yang, seperti dalam kasus pengobatan penyakit onkologis lainnya, ditentukan oleh protokol pengobatan. Protokol adalah seperangkat aturan yang mencerminkan waktu, dosis, metode, dan kondisi pemberian obat kemoterapi tertentu, mendefinisikan daftar studi wajib baik untuk diagnostik primer maupun untuk evaluasi efektivitas terapi, memantau apa yang disebut penyakit residual minimal. Protokol juga mendefinisikan waktu dan kondisi observasi apotek. Bergantung pada frekuensi kejadian pada populasi suatu bentuk penyakit onkologis tertentu, ada protokol internasional dan nasional yang menyatukan seluruh jaringan klinik hematologi. Salah satu klinik ini memikul tanggung jawab atas pusat penelitian untuk bentuk nosologis penyakit onkologis tertentu dan terlibat dalam pengumpulan, pemrosesan ilmiah dan statistik informasi tentang pengobatan setiap pasien tertentu, memberikan bantuan konsultasi, revisi referensi tes diagnostik, mengembangkan pembaruan protokol berdasarkan pengalaman empiris yang diperoleh dan perkembangan mendasar modern. Fungsi penting lainnya dari pusat penelitian adalah pengacakan pasien. Pasien dengan diagnosis dan status klinis yang sama menerima perawatan yang berbeda pada tahap terapi yang berbeda. Hasil perawatan dari kelompok yang dihasilkan dibandingkan dan data yang diperoleh digunakan untuk meningkatkan protokol.

Pendekatan modern mencakup pengobatan khusus berbagai varian leukemia akut pada anak-anak, membaginya berdasarkan sejumlah tanda ke dalam kelompok terapi yang berbeda sesuai dengan faktor risiko. Klinik yang berbeda menggunakan protokol yang berbeda untuk pengobatan berbagai bentuk leukemia akut. Kombinasi obat kemoterapi, dosis dan metode pemberiannya berbeda. Pada berbagai tahap terapi ALL, glukokortikoid (prednisolon, deksametason, metilprednisolon), alkaloid (vinkristin), antrasiklin (daunorubisin), enzim (beta-asparaginase), antimetabolit (metotreksat, merkaptopurin, tioguanin, sitarabin), agen alkilasi (siklofosfamid, ifosfamid), dll. biasanya digunakan. Untuk pengobatan AML, antrasiklin (daunorubisin, idarubisin, mitoxantrone), antimetabolit (sitarabin, purinethol), alkaloid (etoposide), dll. terutama digunakan.

Prinsip klasik polikemoterapi untuk leukemia akut pada anak-anak adalah penerapan terapi langkah demi langkah: induksi remisi, konsolidasi, terapi pemeliharaan, pencegahan atau pengobatan komplikasi (misalnya, neuroleukemia).

Tujuan utama induksi adalah untuk mencapai remisi klinis dan hematologis - hilangnya gejala klinis penyakit dan sel-sel ledakan dari sumsum tulang (kurang dari 5% dalam mielogram).

Tahap selanjutnya adalah konsolidasi, di mana kombinasi obat kemoterapi lainnya biasanya digunakan, yang ditujukan untuk memerangi manifestasi minimal penyakit (massa tumor residual di sumsum tulang, yang tidak dapat dideteksi dengan pemeriksaan sitologi rutin dan memerlukan penggunaan metode genetik molekuler). Hilangnya penyakit residual minimal mencirikan remisi molekuler.

Terapi pemeliharaan melibatkan penggunaan obat kemoterapi dosis rendah dalam jangka panjang yang digunakan untuk mencegah kekambuhan dini penyakit. Saat ini, terapi pemeliharaan tidak digunakan untuk semua jenis leukemia akut.

Pengobatan neuroleukemia merupakan tugas yang sulit, karena obat kemoterapi, bila diberikan secara oral atau parenteral, tidak dapat menembus sawar darah-otak dengan baik. Pada pasien tanpa kerusakan pada sistem saraf pusat, perlu dilakukan profilaksis neuroleukemia, yang terdiri dari pemberian obat kemoterapi intratekal secara teratur selama pungsi lumbal dan penyinaran kranial profilaksis. Pemberian obat kemoterapi intratekal diikuti dengan penyinaran juga digunakan untuk mengobati neuroleukemia. Namun, dalam kasus ini, reservoir Ommaya khusus dipasang, yang memungkinkan obat kemoterapi diberikan ke dalam sistem saraf pusat (langsung ke ventrikel otak) dengan frekuensi yang lebih besar.

Dalam beberapa tahun terakhir, perhatian khusus telah diberikan pada penyertaan obat-obatan alternatif, seperti agen pembeda dan antibodi monoklonal, dalam protokol pengobatan bersama dengan kemoterapi. Untuk pengobatan leukemia promielositik akut [APML 1(15;17)], bersama dengan kemoterapi, digunakan turunan vitamin A, tretinoin (ATRA). Tretinoin tidak memiliki efek sitostatik, yaitu tidak membunuh sel tumor, tetapi memungkinkan sel tersebut untuk matang, berdiferensiasi, dan kemudian mengalami apoptosis, seperti semua sel non-tumor dalam tubuh. Penggunaan tretinoin dalam pengobatan APML 1(15;17) telah memungkinkan tercapainya tingkat kelangsungan hidup yang sangat tinggi untuk leukemia myeloid - 85% pada kelompok pasien ini.

Selain itu, antibodi monoklonal anti-CD20 (rituximab) saat ini digunakan untuk mengobati sel dewasa B-ALL, yang memungkinkan sel tumor difiksasi untuk memperkuat efek obat kemoterapi pada sel tersebut. Agen pembeda lainnya sedang dikembangkan pada tahap uji klinis - inhibitor tirosin kinase (imatinib mesylate), inhibitor histone acetylase (depakine), antibodi monoklonal - anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleukin dan banyak lainnya.

Salah satu bidang utama pengembangan protokol terapi adalah pengembangan metode untuk menilai apa yang disebut penyakit residual minimal (MRD) - suatu kondisi di mana populasi kecil sel tumor tetap ada, tidak terdeteksi oleh mikroskop cahaya. Dalam situasi ini, keberadaan sel tumor hanya dapat ditentukan menggunakan metode molekuler. Tepatnya untuk memerangi MRD, semua terapi ditujukan setelah selesainya tahap pertama - induksi remisi. Standarisasi metode penilaian MRD memungkinkan identifikasi baru kelompok risiko pasien yang sudah berada pada tahap polikemoterapi berikutnya, dan pencegahan kekambuhan penyakit yang lebih efektif.

Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (HSCT) (sumsum tulang, sel punca darah tepi, darah tali pusat) digunakan untuk mengobati sejumlah varian leukemia akut, terutama pasien kambuh dan pasien primer dari kelompok berisiko tinggi. Indikasi dan fitur metode HSCT juga ditentukan dalam setiap kasus spesifik oleh protokol pengobatan dan bergantung pada varian leukemia akut, kelompok risiko, ketersediaan donor terkait, dan tingkat histokompatibilitas transplantasi. Prinsip utama tindakannya adalah mieloablasi (pengangkatan radikal sumsum tulang penerima yang mengandung sel tumor), serta aktivasi kekebalan antitumor berdasarkan fenomena "graft-versus-leukemia".

Bagaimana leukemia diobati pada anak-anak?

Prognosis leukemia pada anak

Leukemia akut pada anak-anak, seperti penyakit onkologis lainnya, tanpa pengobatan khusus menyebabkan hasil yang fatal pada 100% kasus. Menilai hasil terapi modern, mereka berbicara tentang tingkat kelangsungan hidup lima tahun, yang dapat bersifat umum (tidak termasuk terjadinya kekambuhan) dan bebas kejadian (dengan mempertimbangkan kasus perkembangan kekambuhan). Faktor utama yang menentukan indikator ini adalah biologi tumor, terutama varian genetiknya, serta varian morfologis, imunologis, seperti yang disebutkan di atas. Peran tertentu juga dimainkan oleh status klinis pasien pada saat diagnosis. Dalam hal ini, jumlah leukositosis dalam darah tepi, ada atau tidaknya neuroleukemia, dan usia pasien penting. Untuk kelompok umum pasien dengan ALL, kelangsungan hidup bebas kejadian adalah 70%, untuk pasien dengan ONLL - 50%.

Observasi dan rekomendasi rawat jalan ditentukan dalam setiap kasus spesifik oleh protokol pengobatan dan bergantung pada jenis leukemia akut dan kelompok risiko. Observasi rawat jalan harus dilakukan di pusat hematologi khusus. Prinsip utamanya: konfirmasi remisi penyakit, pemeriksaan rutin, tes darah umum, dan, jika diindikasikan, pemantauan penyakit residual minimal, fungsi organ dalam, dan keadaan sistem saraf pusat.

Pasien yang telah menjalani HSCT menjalani tindak lanjut khusus. Pasien ini memerlukan pemantauan kondisi transplantasi (pengujian chimerism - keberadaan penanda molekuler sistem hematopoietik donor), pemantauan terhadap apa yang disebut penyakit "graft versus host", dan penilaian status infeksi (terutama skrining rutin untuk berbagai infeksi virus).