Neuroblastoma pada anak-anak: penyebab, diagnosis, pengobatan

Dalam onkologi pediatrik, salah satu neoplasma ekstrakranial yang paling umum adalah neuroblastoma pada anak-anak, yang mengacu pada tumor embrionik ganas dari neuroblas krista saraf, yaitu sel saraf germinal (belum matang) dari sistem saraf simpatik. 

Epidemiologi

Menurut statistik International Neuroblastoma Risk Group (INRG), neuroblastoma menyumbang sekitar 8% dari semua kanker pada anak-anak di seluruh dunia dan menempati urutan ketiga dalam prevalensi setelah leukemia dan tumor otak.

Menurut orang lain, neuroblastoma menyumbang sekitar 28% dari semua kanker pada bayi. Pada lebih dari sepertiga kasus, neuroblastoma didiagnosis pada anak di bawah usia satu tahun; usia rata-rata saat diagnosis adalah 19-22 bulan. Lebih dari 90% kasus yang didiagnosis terjadi pada anak-anak berusia dua hingga lima tahun (dengan dominasi anak laki-laki); insiden puncak terjadi pada usia dua sampai tiga tahun, dan kasus pada anak-anak yang lebih tua dari lima tahun kurang dari 10%. 

Penyebab neuroblastoma

Mempelajari penyebab neuroblastoma, para peneliti menyimpulkan bahwa tumor ini pada anak-anak terjadi karena mutasi genetik sporadis selama embriogenesis atau perkembangan awal pascakelahiran. Tetapi apa yang menyebabkan perubahan gen ini tidak diketahui, karena tidak ada pengaruh faktor lingkungan teratogenik yang telah diidentifikasi. 

Tumor tersebut dapat terjadi di mana saja, termasuk mediastinum, leher, perut, kelenjar adrenal, ginjal, tulang belakang, panggul.

Dalam kasus yang jarang terjadi, neuroblastoma pada bayi mungkin disebabkan oleh mutasi yang diturunkan. Secara khusus, mutasi pada gen protein membran CD246 pada kromosom 2, enzim tirosin kinase ALK, yang menyediakan komunikasi antar sel dan memainkan peran penting dalam fungsi sistem saraf; dalam gen protein PHOX2B (pada kromosom 4), yang terlibat dalam pematangan sel saraf. 

Neuroblastoma juga dapat dikaitkan dengan  neurofibromatosis tipe  1 pada anak-anak,  sindrom Beckwith-Wiedemann,  dan hipoglikemia hiperinsulinemia (nesidioblastosis pankreas). 

Faktor risiko

Sampai saat ini, faktor keturunan diakui sebagai faktor risiko perkembangan neuroblastoma pada anak-anak - keberadaan tumor ini dalam riwayat keluarga, serta anomali kongenital yang terkait dengan mutasi gen selama perkembangan janin. Ini terutama benar dalam kasus perkembangan beberapa neoplasma di organ yang berbeda.

Tak satu pun dari faktor eksogen yang meningkatkan risiko tumor ini telah diidentifikasi oleh para peneliti.

Patogenesis

Mekanisme perkembangan neuroblastoma disebabkan oleh gangguan diferensiasi dan pematangan sel-sel puncak saraf - garis sel bilateral yang terbentuk di sepanjang tepi tabung saraf dari lapisan germinal ektodermal embrio manusia. Sel-sel ini bermigrasi (bergerak) dan berdiferensiasi menjadi banyak jenis sel: neuron sensorik dan otonom, sel neuroendokrin dan medula adrenal, sel tulang rawan dan sel tulang kraniofasial, dan sel pigmen. 

Pada neuroblastoma, neuroblas yang bermigrasi tidak matang, tetapi terus tumbuh dan membelah, membentuk tumor. Dan patogenesis pembentukannya dikaitkan dengan mutasi gen berikut:

• dengan duplikasi bagian dari urutan kromosom atau duplikasi segmen gen LMO1 pada kromosom 11, yang mengkode protein RBTN1 dalam sel-sel puncak saraf embrio;
• dengan perubahan nomor salinan pada gen NBPF10 pada kromosom 1q21.1, yang mengkode protein DUF1220, yang mengontrol proliferasi sel induk saraf manusia. Gangguan ini menyebabkan duplikasi kromosom ini, atau penghapusannya - tidak adanya bagian DNA;
• dengan perubahan gen penekan tumor ATRX (pada kromosom Xq21.1);
• dengan adanya salinan tambahan (amplifikasi) dari gen faktor transkripsi N-Myc pada kromosom 2, yang mengkodekan salah satu faktor transkripsi (protein pengikat DNA), yang mengatur aktivitas gen lain dan mengontrol proliferasi sel progenitor di pembentukan protein untuk pembentukan jaringan dan organ janin. Amplifikasi gen ini mengubahnya menjadi onkogen, yang memicu pelanggaran siklus sel, peningkatan proliferasi sel dan pembentukan tumor.

Gejala neuroblastoma

Tanda-tanda pertama neuroblastoma tidak spesifik dan dapat dimanifestasikan oleh hilangnya nafsu makan (dan penurunan berat badan), kelelahan saat makan, demam, dan nyeri sendi.

Gejala klinis tergantung pada lokasi tumor primer dan adanya metastasis (yang terjadi pada 60-73% kasus).

Sangat sering, neuroblastoma primer terlokalisasi di medula adrenal, yang memiliki asal yang sama dengan sel saraf. Pada usia satu tahun, neuroblastoma kelenjar adrenal pada anak-anak didiagnosis pada 35-40% kasus. Gejalanya adalah sakit perut, demam, penurunan berat badan, nyeri tulang, anemia, atau bersamaan dengan Pepper's syndrome: kerusakan hati difus dengan hepatomegali berat dan sindrom gangguan pernapasan.

Neuroblastoma retroperitoneal atau neuroblastoma retroperitoneal pada anak-anak, saat tumbuh, mulai memberi tekanan pada kandung kemih atau usus, yang dapat menyebabkan masalah dengan buang air kecil atau buang air besar, pembengkakan kaki (skrotum membengkak pada anak laki-laki).

Neuroblastoma mediastinum pada anak (mediastinal neuroblastoma) sering menekan vena cava superior, dan ini dapat menyebabkan pembengkakan pada wajah, leher, lengan, dan dada bagian atas (kulit menjadi merah kebiruan, dengan nodul subkutan). Ada batuk dan mengi, masalah pernapasan (berupa sesak napas) atau menelan (disfagia); ada peningkatan kelenjar getah bening di leher, di atas tulang selangka, di ketiak.

Penyebaran  sel tumor  ke sumsum tulang menyebabkan anemia, trombositopenia dan leukopenia dengan kecenderungan berdarah.

Dan dengan metastasis di daerah periorbital, lingkaran hitam atau memar muncul di sekitar mata. Tumor semacam itu juga dapat menyebabkan sakit kepala dan pusing, eksoftalmia (penonjolan bola mata), dan karena kompresi ujung saraf, kelopak mata terkulai (ptosis) dan penurunan ukuran pupil (miosis).

Neuroblastoma perut atau neuroblastoma perut pada anak-anak mengarah pada pembentukan segel yang teraba di perut, kembung, kurang nafsu makan, sembelit, dan peningkatan tekanan darah. Tumor yang menekan sumsum tulang belakang atau akar saraf dapat menyebabkan mati rasa dan kelemahan pada anggota badan, ketidakmampuan untuk berdiri, merangkak, atau berjalan. Jika tulang terpengaruh, nyeri tulang dapat terjadi.

Dengan tumor stadium 3-4 di rongga perut dengan kerusakan pada kelenjar getah bening, sel tumor dapat memasuki parenkim ginjal, dan kemudian neuroblastoma ginjal yang luas berkembang pada anak-anak, yang menyebabkan pelanggaran fungsinya. 

Tahapan

• Neuroblastoma stadium 1 adalah tumor primer yang terlokalisasi dan terisolasi di satu area tubuh; kelenjar getah bening di kedua sisi tidak terpengaruh.
• Neuroblastoma stadium 2. Pada stadium 2A, tumor primer terbatas pada satu area tetapi besar; kelenjar getah bening bilateral tidak terpengaruh. Pada stadium 2B, kelenjar getah bening di sisi tubuh tempat tumor berada positif untuk metastasis.
• Neuroblastoma stadium 3: tumor primer melintasi area sumsum tulang belakang atau garis tengah tubuh, ditemukan metastasis unilateral atau bilateral di kelenjar getah bening.
• Tahap 4 neuroblastoma: Tumor telah menyebar ke kelenjar getah bening yang jauh, sumsum tulang, tulang, hati, atau organ lain. Dan stadium 4S akan ditentukan pada anak di bawah satu tahun dengan tumor primer lokal, dengan penyebaran ke kulit, hati atau sumsum tulang.

Sistem Pementasan Risiko Neuroblastoma Internasional (INRGSS) 

INRGSS menggunakan faktor risiko yang ditentukan pencitraan (IDRF), yang merupakan faktor yang terlihat pada tes pencitraan yang dapat berarti bahwa tumor akan lebih sulit untuk diangkat. 

INRGSS membagi neuroblastoma menjadi 4 tahap:

• L1: Tumor belum menyebar dari tempat asalnya dan belum tumbuh menjadi struktur vital. Ini terbatas pada satu bagian tubuh, seperti leher, dada, atau perut.
• L2: Tumor belum menyebar (metastasis) jauh dari tempat asalnya (misalnya, mungkin tumbuh dari sisi kiri perut ke sisi kiri dada), tetapi memiliki setidaknya satu IDRF.
• M: Tumor telah bermetastasis ke bagian tubuh yang jauh (kecuali tumor pada stadium MS).
• MS: Penyakit metastatik pada anak di bawah usia 18 bulan di mana kanker hanya menyebar ke kulit, hati, dan/atau sumsum tulang. 

Komplikasi dan konsekuensinya

Neuroblastoma ditandai dengan komplikasi dan konsekuensi seperti:

• menyebar (metastasis) ke kelenjar getah bening, sumsum tulang, hati, kulit dan tulang;
• kompresi sumsum tulang belakang (yang dapat menyebabkan rasa sakit dan menyebabkan kelumpuhan);
• perkembangan sindrom paraneoplastik  (karena aksi bahan kimia tertentu yang dikeluarkan oleh tumor, serta antigen disialoganglioside GD2 yang diekspresikan oleh sel-selnya), yang dimanifestasikan oleh gerakan mata yang tidak disengaja, gangguan koordinasi, kram otot, diare;
• kambuh setelah menyelesaikan terapi primer (seperti yang ditunjukkan oleh praktik klinis, neuroblastoma berisiko tinggi kambuh pada 50% kasus).

Diagnostik neuroblastoma

Diagnosis suspek neuroblastoma pada anak memerlukan pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium, dan pencitraan.

Tes darah dan urin dilakukan untuk katekolamin (norepinefrin dan dopamin) dan asam homovanic atau vanillylmandelic (terbentuk selama metabolisme hormon-hormon ini); tes darah untuk enolase neurospesifik, uji imunosorben terkait-enzim (ELISA) serum darah, dan tes sumsum tulang (yang diambil sampelnya dengan tusukan aspirasi). Tes DNA dilakukan untuk menentukan mutasi, dan biopsi dilakukan untuk studi sitomorfologi jaringan tumor.

Setelah sampel biopsi diambil, mereka dikirim ke laboratorium untuk diperiksa di bawah mikroskop oleh ahli patologi (dokter yang dilatih khusus untuk mendeteksi sel kanker). Tes laboratorium khusus juga sering dilakukan pada sampel untuk menunjukkan apakah tumornya adalah neuroblastoma.

Jika itu adalah neuroblastoma, tes laboratorium juga dapat membantu menentukan seberapa cepat tumor dapat tumbuh atau menyebar, serta perawatan apa yang paling berhasil. 

Diagnostik instrumental memvisualisasikan neoplasma menggunakan ultrasound, sinar-X, MRI atau CT, PET dengan pengenalan 18F-fluorodeoxyglucose atau MIBG-scanning - skintigrafi dengan metaiodobenzylguanidine.  [1]

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding termasuk ganglioneuroma jinak, ganglioneuroblastoma. Rhabdomyosarcoma, nefroblastoma.

Pengobatan neuroblastoma

Pada neuroblastoma, pengobatan tergantung pada kelompok risiko pasien (tahap proses tumor), lokasi neoplasma, karakteristik genom sel tumor, dan usia anak. Dan itu dapat mencakup pemantauan, pembedahan, kemoterapi, terapi radiasi, imunoterapi,  transplantasi sel induk hematopoietik .

Kemoterapi neoadjuvant atau adjuvant (pra atau pasca operasi) untuk neuroblastoma pada anak-anak, seperti halnya  kemoterapi untuk kanker , dilakukan dalam kursus: obat diberikan selama beberapa hari berturut-turut, diikuti dengan istirahat untuk memulihkan tubuh. Siklus biasanya berulang setiap tiga hingga empat minggu.

Obat-obatan berikut digunakan (dan kombinasinya): Cyclophosphamide, Cisplatin atau Carboplatin, Doxorubicin (Adriamycin), Vincristine, Etoposide.

Efek samping yang umum  dari obat kemoterapi  termasuk rambut rontok, kehilangan nafsu makan, kelelahan meningkat, mual dan muntah, sariawan, diare, atau sembelit. Kemoterapi dapat berdampak negatif pada sumsum tulang dan memicu penurunan jumlah sel darah. 

Dalam imunoterapi yang ditargetkan (ditujukan pada antigen tumor GD2), obat-obatan dari kelompok antibodi monoklonal (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) dan Naxitamab digunakan. Mereka diberikan secara intravena melalui infus kontinu, dalam kombinasi dengan faktor perangsang koloni granulosit-makrofag (sitokin GM-CSF) dan interleukin-2.

Efek samping obat ini dimanifestasikan dalam bentuk nyeri (seringkali sangat parah), penurunan tekanan darah, jantung berdebar, sesak napas (dengan kemungkinan pembengkakan saluran udara), demam, mual, muntah dan diare, perubahan seluler dan mineral. Komposisi darah.

Untuk mengurangi risiko kekambuhan kanker setelah kemoterapi dosis tinggi dan transplantasi sel induk, anak-anak dengan neuroblastoma berisiko tinggi diobati dengan retinoda sistemik, asam 13-cis-retinoat (Isotretinoin). [2]

Perawatan bedah neuroblastoma - pengangkatan tumor, misalnya, adrenalektomi terbuka atau reseksi laparoskopi neuroblastoma adrenal; limfedektomi  (pengangkatan kelenjar getah bening yang terkena), dll. [3]

Untuk neuroblastoma risiko tinggi, terapi radiasi dapat diberikan  . [4]

Pencegahan

Mengingat penyebab neuroblastoma pada anak-anak, satu-satunya cara untuk mencegahnya adalah dengan konseling genetik saat merencanakan kehamilan. Tetapi harus diingat bahwa tumor ini dikaitkan dengan mutasi bawaan hanya pada 1-2% kasus.

Ramalan cuaca

Neuroblastoma pada masa bayi memiliki kemampuan untuk mengalami regresi spontan.

Penanda prognostik 

• Tumor berisiko tinggi, serta neuroblastoma pada anak-anak dari semua kelompok umur dan semua tahap (kecuali stadium 4S) - dengan peningkatan ekspresi gen N-MYC dan amplifikasi onkogen N-Myc - memiliki prognosis buruk yang memengaruhi harapan hidup.
• Adanya sel tumor yang kekurangan bagian tertentu dari kromosom 1 atau 11 (dikenal sebagai delesi 1p atau 11q) memberikan prognosis yang kurang baik. Memiliki porsi ekstra kromosom 17 (peningkatan 17q) juga dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk.
• Sel neuroblastoma dengan lebih banyak DNA memiliki prognosis yang lebih baik, terutama pada anak-anak di bawah usia 2 tahun.
• Neuroblastoma yang memiliki lebih banyak reseptor neurotropin, terutama reseptor faktor pertumbuhan saraf TrkA, memiliki prognosis yang lebih baik. 

Kelangsungan hidup oleh kelompok kanker masa kanak-kanak (COG) berisiko 

• Kelompok berisiko rendah: Anak-anak dalam kelompok berisiko rendah memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun di atas 95%.
• Kelompok risiko menengah: Anak-anak dalam kelompok risiko menengah memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dari 90% hingga 95%.
• Kelompok berisiko tinggi: Anak-anak berisiko tinggi memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 50%.

Sekitar 15% kematian akibat kanker pada anak-anak berhubungan dengan neuroblastoma. Dengan keganasan berisiko tinggi ini, peluang kelangsungan hidup jangka panjang tidak melebihi 40%. Tingkat kelangsungan hidup lima tahun keseluruhan adalah 67-74%, pada kelompok usia dari satu hingga empat tahun - 43%, dan untuk neuroblastoma yang didiagnosis selama tahun pertama kehidupan - lebih dari 80%.