Penyakit Charcot-Marie-Tooth

Atrofi otot peroneal, sindrom atau penyakit Charcot-Marie-Tooth adalah seluruh kelompok penyakit keturunan kronis dengan kerusakan saraf perifer.

Menurut ICD-10 pada bagian penyakit pada sistem saraf, kode penyakit ini adalah G60.0 (motorik herediter dan neuropati sensorik). Itu juga termasuk dalam daftar penyakit yatim piatu.

Epidemiologi

Berdasarkan statistik klinis, prevalensi semua jenis penyakit Charcot-Marie-Tooth per 100 ribu penduduk adalah 19 kasus (menurut sumber lain, satu kasus per 2,5-10 ribu penduduk).

CMT tipe 1 menyumbang sekitar dua pertiga kasus (satu kasus per 5-7 ribu populasi), dan hampir 70% di antaranya terkait dengan duplikasi gen PMP22. Di dunia, penyakit jenis ini menyerang lebih dari 1,2 juta orang.

Insiden CMT tipe 4 diperkirakan 1-5 kasus per 10 ribu anak. [1]

Penyebab penyakit Charcot-Marie-Tooth

Menurut  klasifikasi sindrom polineuropati , atrofi otot peroneal (peroneal), amiotrofi saraf Charcot-Marie-Tooth atau penyakit Charcot-Marie-Tooth (disingkat CMT) mengacu pada polineuropati sensorik motorik yang ditentukan secara genetik. [2]

Artinya, alasan terjadinya adalah mutasi genetik. Dan tergantung pada sifat kelainan genetik, tipe utama atau tipe sindrom ini berbeda: demielinasi dan aksonal. Kelompok pertama termasuk penyakit Charcot-Marie-Tooth tipe 1 (CMT1), yang terjadi sebagai akibat duplikasi gen PMP22 pada kromosom 17, yang mengkode protein mielin perifer transmembran 22. Akibatnya, demielinasi segmental dari selubung aksonal (proses sel saraf) dan penurunan kecepatan konduksi saraf terjadi sinyal. Selain itu, mungkin ada mutasi pada beberapa gen lain.

Bentuk aksonalnya adalah Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2), yang mempengaruhi akson itu sendiri dan berhubungan dengan perubahan patologis pada gen MFN2 pada lokus 1p36.22, yang mengkode protein membran mitofusin-2, yang diperlukan untuk fusi mitokondria dan pembentukan jaringan mitokondria fungsional di dalam sel saraf tepi. Ada lebih dari selusin subtipe CMT2 (dengan mutasi pada gen tertentu).

Perlu dicatat bahwa lebih dari seratus gen sekarang telah diidentifikasi, kerusakan yang diturunkan, menyebabkan berbagai subtipe penyakit Charcot-Marie-Tooth. Misalnya, mutasi pada gen RAB7 mengembangkan CMT tipe 2B; perubahan gen SH3TC2 (yang mengkode salah satu protein dari membran sel Schwann) menyebabkan CMT tipe 4C, yang memanifestasikan dirinya di masa kanak-kanak dan ditandai dengan demielinasi neuron motorik dan sensorik (satu setengah lusin bentuk tipe 4 penyakit ini dibedakan).

SMT tipe 3 yang langka (disebut sindrom Dejerine-Sott), yang disebabkan oleh mutasi pada gen PMP22, MPZ, EGR2, dan lainnya, juga mulai berkembang pada masa kanak-kanak.

Ketika CMT tipe 5 terjadi pada usia 5-12 tahun, tidak hanya neuropati motorik (dalam bentuk paraparesis spastik pada ekstremitas bawah) yang dicatat, tetapi juga kerusakan pada saraf optik dan pendengaran.

Kelemahan otot dan atrofi saraf optik (dengan kehilangan penglihatan), serta masalah keseimbangan, adalah karakteristik CMT tipe 6. Dan dengan penyakit Charcot-Marie-Tooth tipe 7, tidak hanya neuropati sensorik motorik yang diamati, tetapi juga penyakit retinal dalam bentuk retinitis pigmentosa.

Penyakit X-linked SMT atau Charcot-Marie-Tooth yang lebih umum dengan tetraparesis ekstremitas (melemahnya gerakan kedua lengan dan kaki) di antara pria adalah tipe demielinasi dan dianggap sebagai hasil mutasi pada gen GJB1 pada lengan panjang kromosom X, yang mengkode koneksin 32, protein transmembran sel Schwann dan oligodendrosit, yang mengatur transmisi sinyal saraf. [3]

Faktor risiko

Faktor risiko utama CMT adalah adanya penyakit ini dalam riwayat keluarga, yaitu pada kerabat dekat.

Menurut ahli genetika, jika kedua orang tua adalah pembawa gen resesif autosomal penyakit Charcot-Marie-Tooth, risiko memiliki anak yang akan mengembangkan penyakit ini adalah 25%. Dan risiko bahwa seorang anak akan membawa gen ini (tetapi dia sendiri tidak menunjukkan gejala apa pun) diperkirakan 50%.

Dalam kasus pewarisan terkait-X (ketika gen yang bermutasi ada pada kromosom X wanita), ada risiko 50% bahwa ibu akan menurunkan gen ini kepada putranya, dan ia akan mengembangkan penyakit CMT. Ketika seorang anak perempuan lahir, penyakitnya mungkin tidak terjadi, tetapi anak laki-laki (cucu) dari anak perempuan tersebut dapat mewarisi gen yang rusak - seiring dengan perkembangan penyakit.

Patogenesis

Pada semua jenis penyakit Charcot-Marie-Tooth, patogenesisnya disebabkan oleh anomali herediter saraf tepi: motorik (motorik) dan sensorik (sensorik).

Jika tipe CMT mengalami demielinasi, maka kerusakan atau cacat selubung mielin, yang melindungi akson saraf tepi, menyebabkan perlambatan transmisi impuls saraf sistem saraf tepi - antara otak, otot, dan organ sensorik.

Pada tipe aksonal penyakit ini, akson terpengaruh secara langsung, yang secara negatif memengaruhi kekuatan sinyal saraf, yang tidak cukup untuk stimulasi penuh otot dan organ sensorik.

Baca juga:

• Neuropati herediter
• Penyebab dan patogenesis polineuropati

Bagaimana sindrom Charcot-Marie-Tooth menyebar? Gen yang rusak dapat diturunkan secara autosom dominan atau autosom resesif.

Yang paling umum - pewarisan dominan autosom - terjadi ketika ada satu salinan gen yang bermutasi (dibawa oleh salah satu orang tua). Dan probabilitas penularan CMT ke setiap anak yang lahir diperkirakan 50%. [4]

Pada pewarisan autosomal resesif, penyakit ini membutuhkan dua salinan gen yang rusak (satu dari setiap orang tua yang tidak memiliki tanda-tanda penyakit).

Pada 40-50% kasus, terjadi demielinasi herediter dominan autosomal, yaitu CMT tipe 1; dalam 12-26% kasus - CMT aksonal, yaitu tipe 2. Dan dalam 10-15% kasus, pewarisan terkait-X diamati. [5]

Gejala penyakit Charcot-Marie-Tooth

Biasanya, tanda pertama penyakit ini mulai muncul di masa kanak-kanak dan remaja dan berangsur-angsur berkembang sepanjang hidup, meski sindrom tersebut bisa membuat dirinya terasa belakangan. Kombinasi gejala bervariasi, dan laju perkembangan penyakit, serta tingkat keparahannya, tidak dapat diprediksi.

Ada gejala khas pada tahap awal seperti peningkatan kelelahan umum; penurunan nada (kelemahan) otot-otot kaki, pergelangan kaki dan tungkai bawah; kurangnya refleks. Hal ini membuat kaki sulit untuk digerakkan dan menyebabkan dysbasia (gangguan gaya berjalan) dalam bentuk kaki yang lebih tinggi, seringkali dengan sering tersandung dan jatuh. Tanda-tanda penyakit Charcot-Marie-Tooth pada anak kecil mungkin diucapkan canggung dan kesulitan berjalan, tidak biasa untuk usia, terkait dengan  kaki menjuntai bilateral . Cacat kaki juga merupakan ciri khas: lengkung tinggi (kaki berlubang) atau kaki datar yang kuat, jari-jari melengkung (seperti palu).

Dalam kasus berjalan dengan jari kaki dengan latar belakang hipotensi otot, ahli saraf mungkin mencurigai bahwa anak tersebut menderita CMT tipe 4, di mana anak-anak pada masa remaja mungkin tidak dapat berjalan.

Seiring perkembangannya, atrofi dan kelemahan otot menyebar ke ekstremitas atas, sehingga menyulitkan keterampilan motorik halus dan aktivitas tangan normal. Penurunan sensasi sentuhan dan kemampuan untuk merasa hangat dan dingin, serta mati rasa di kaki dan tangan, mengindikasikan kerusakan pada akson saraf sensorik.

Dengan manifestasi pada masa kanak-kanak penyakit Charcot-Marie-Tooth tipe 3 dan 6, ada ataksia sensitif (gangguan koordinasi gerakan dan keseimbangan), otot berkedut dan tremor, kerusakan saraf wajah, atrofi optik dengan nistagmus, gangguan pendengaran.

Pada tahap selanjutnya, mungkin ada tremor yang tidak terkendali (tremor) dan seringnya kram otot; masalah dengan gerakan dapat menyebabkan perkembangan nyeri: otot, sendi, neuropatik.

Komplikasi dan konsekuensinya

Penyakit Charcot-Marie-Tooth dapat memiliki komplikasi dan konsekuensi seperti:

• keseleo dan patah tulang yang lebih sering;
• kontraktur yang berhubungan dengan pemendekan otot dan tendon periartikular;
• skoliosis (kelengkungan tulang belakang);
• masalah pernapasan - dengan kerusakan pada serabut saraf yang menginervasi otot diafragma:
• hilangnya kemampuan untuk bergerak secara mandiri.

Diagnostik penyakit Charcot-Marie-Tooth

Diagnostik meliputi pemeriksaan klinis, riwayat (termasuk riwayat keluarga), pemeriksaan neurologis dan sistemik.

Tes dilakukan untuk memeriksa rentang gerak, sensitivitas, dan refleks tendon. Konduksi saraf dapat dinilai dengan diagnostik instrumental - elektromiografi atau  elektroneuromiografi . Ultrasonografi atau MRI juga mungkin diperlukan. [6]

Diagnosis genetik atau DNA untuk mengidentifikasi mutasi genetik paling umum yang menyebabkan CMT pada sampel darah masih terbatas, karena tes DNA saat ini tidak tersedia untuk semua jenis CMT. Untuk detailnya lihat -  Penelitian genetik

Dalam beberapa kasus, biopsi saraf tepi (biasanya gastrocnemius) dilakukan.

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding dilakukan dengan neuropati perifer lainnya, distrofi otot Duchenne, sindrom myelopathic dan myasthenic, neuropati diabetik, dengan myeloaptias pada kasus multiple dan amyotrophic lateral sclerosis, sindrom Guillain-Barré, trauma saraf peroneal dan atrofi diskusnya (termasuk tulang belakang). ), kerusakan pada otak kecil atau talamus, serta efek samping kemoterapi (bila diobati dengan sitostatika seperti Vincristine atau Paclitaxel). [7]

Pengobatan penyakit Charcot-Marie-Tooth

Saat ini, pengobatan penyakit keturunan ini terdiri dari latihan fisioterapi (ditujukan untuk memperkuat dan meregangkan otot); terapi okupasi (yang membantu pasien dengan kelemahan otot di tangan); menggunakan perangkat ortopedi untuk memfasilitasi berjalan. Jika perlu, minum obat penghilang rasa sakit atau antikonvulsan. [8]

Dalam kasus kaki datar yang diucapkan, osteotomi dapat dilakukan, dan jika terjadi deformasi tumit, koreksi bedahnya diindikasikan - arthrodesis. [9]

Penelitian sedang dilakukan pada komponen genetik penyakit dan metode pengobatannya. Penggunaan sel induk, beberapa hormon, lesitin atau asam askorbat belum membuahkan hasil yang positif.

Namun berkat penelitian terbaru, dalam waktu dekat, yang baru mungkin benar-benar muncul dalam pengobatan penyakit Charcot-Marie-Tooth. Jadi, sejak 2014, perusahaan Prancis Pharnext telah berkembang, dan sejak pertengahan 2019, uji klinis obat PXT3003 untuk pengobatan CMT tipe 1 pada orang dewasa, menekan peningkatan ekspresi gen PMP22, meningkatkan mielinisasi saraf perifer dan melemahkan gejala neuromuskuler. 

Spesialis dari perusahaan medis Sarepta Therapeutics (AS) sedang mengerjakan terapi gen untuk penyakit Charcot-Marie-Tooth tipe 1. Terapi ini akan menggunakan virus terkait adeno yang tidak berbahaya (AAV) dari genus Dependovirus dengan genom DNA untai tunggal linier, yang akan membawa gen NTF3 ke dalam tubuh, yang mengkode protein neurotrophin-3 (NT-3) yang diperlukan untuk fungsi sel saraf Schwann.

Pada akhir tahun 2020, Helixmith akan memulai uji klinis terapi gen Engensis (VM202) yang dikembangkan di Korea Selatan untuk mengobati gejala otot pada CMT tipe 1. [10]

Pencegahan

Pencegahan CMT dapat menjadi konseling genetik calon orang tua, terutama jika seseorang dari pasangan suami istri memiliki penyakit ini dalam keluarga. Namun, kasus mutasi titik gen de novo telah diidentifikasi, yaitu dengan tidak adanya penyakit dalam riwayat keluarga.

Selama kehamilan, pengambilan sampel vilus korionik (dari usia kehamilan 10 hingga 13 minggu), serta analisis cairan ketuban (pada usia 15-18 minggu), memungkinkan Anda untuk memeriksa kemungkinan penyakit Charcot-Marie-Tooth pada bayi yang belum lahir.

Ramalan cuaca

Secara umum, prognosis untuk berbagai jenis penyakit Charcot-Marie-Tooth bergantung pada tingkat keparahan klinisnya, tetapi dalam kasus apa pun, penyakit ini berkembang perlahan. Banyak pasien yang mengalami kecacatan, meskipun hal ini tidak menurunkan harapan hidup.