Penyebab penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer dianggap sebagai jenis demensia terkait usia yang paling umum: patologi ini terjadi pada sekitar 40% kasus dari semua demensia yang terdiagnosis. Seratus tahun yang lalu, penyakit ini dianggap sangat langka. Namun, saat ini jumlah pasien tumbuh pesat: sedemikian rupa sehingga penyakit ini sudah diklasifikasikan sebagai patologi epidemik. Dan yang terburuk adalah bahwa penyebab pasti penyakit Alzheimer belum ditentukan. Dokter membunyikan alarm, karena kurangnya informasi yang memadai tentang penyebabnya tidak memungkinkan untuk menghentikan perkembangan penyakit, yang sering menyebabkan kematian pasien.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Penyebab Penyakit Alzheimer

Alasan berkembangnya penyakit seperti Alzheimer belum sepenuhnya dijelaskan oleh para ilmuwan hingga saat ini. Beberapa asumsi telah diajukan yang dapat menjelaskan munculnya dan memburuknya reaksi degeneratif di sistem saraf pusat. Namun: tidak ada asumsi yang ada yang diakui oleh komunitas ilmiah.

Gangguan pada otak yang menyertai penyakit Alzheimer terdeteksi selama diagnosis: namun, belum ada seorang pun yang mampu menentukan mekanisme asal-usul dan perkembangan atrofi struktur otak.

Para ahli mengakui bahwa penyakit Alzheimer tidak hanya memiliki satu, tetapi setidaknya beberapa penyebab. Cacat genetik memainkan peran utama dalam perkembangannya: hal ini terutama berlaku untuk jenis penyakit langka yang mulai berkembang pada usia yang relatif dini (sebelum 65 tahun).

Penyakit Alzheimer herediter ditularkan secara dominan autosom. Dengan jenis penularan ini, kemungkinan penyakit ini muncul pada anak adalah 50%, lebih jarang – 100%.

Baru-baru ini, para ilmuwan berhasil mengidentifikasi tiga gen patogen yang berperan sebagai provokator dalam perkembangan demensia pikun dini. Penyakit Alzheimer paling sering didiagnosis, dipicu oleh perubahan gen yang terletak pada kromosom XIV. Cacat seperti itu terjadi pada sekitar 65% pasien dengan penyakit ini.

Sekitar 4% kasus penyakit Alzheimer turunan dikaitkan dengan gen yang rusak pada kromosom I. Dengan kerusakan seperti itu, penyakit tidak selalu berkembang, tetapi hanya jika ada faktor risiko tertentu.

[ 6 ]

Teori perkembangan

Selama beberapa dekade terakhir, para ilmuwan telah melakukan banyak penelitian tentang penyebab penyakit Alzheimer. Akan tetapi, penyebab pasti penyakit ini masih belum jelas. Saat ini, para spesialis memiliki banyak sekali asumsi teoritis yang dapat menjelaskan mengapa penyakit Alzheimer terjadi. Ada bukti yang jelas bahwa patologi tersebut memiliki asal yang heterogen - yaitu, pada beberapa pasien disebabkan oleh faktor keturunan, dan pada yang lain - oleh alasan lain. Secara umum juga diterima bahwa perkembangan awal penyakit (sebelum usia 65 tahun) sebagian besar terkait dengan jenis keturunan. Akan tetapi, varian awal keturunan tersebut hanya 10% dari total jumlah orang yang jatuh sakit.

Belum lama ini, para ilmuwan melakukan penelitian lain, di mana mereka berhasil mengidentifikasi tiga gen yang bertanggung jawab atas kecenderungan turun-temurun penyakit Alzheimer. Jika seseorang memiliki kombinasi gen ini, maka risiko terkena penyakit tersebut diperkirakan mencapai 100%.

Tetapi bahkan terobosan besar para ilmuwan di bidang genetika molekuler tidak dapat menjawab pertanyaan tentang perkembangan penyakit Alzheimer pada sebagian besar pasien.

Teori apa yang diajukan para ilmuwan untuk menjawab pertanyaan tentang penyebab penyakit Alzheimer? Ada lebih dari selusin teori seperti itu, tetapi tiga di antaranya dianggap sebagai teori utama.

Teori pertama adalah "kolinergik". Teori ini menjadi dasar bagi sebagian besar metode pengobatan yang digunakan untuk penyakit Alzheimer. Menurut asumsi ini, penyakit ini berkembang karena berkurangnya produksi neurotransmitter seperti asetilkolin. Baru-baru ini, hipotesis ini telah menerima banyak bantahan, dan yang terpenting di antaranya adalah bahwa obat-obatan yang mengoreksi kekurangan asetilkolin tidak terlalu efektif untuk penyakit Alzheimer. Agaknya, proses kolinergik lainnya terjadi di dalam tubuh – misalnya, peluncuran agregasi amiloid secara penuh, dan, sebagai akibatnya, neuroinflamasi umum.

Hampir tiga puluh tahun yang lalu, para ilmuwan mengajukan teori potensial kedua, yang disebut teori "amiloid". Menurut hipotesis ini, penyebab utama penyakit Alzheimer adalah akumulasi β-amiloid. Pembawa informasi yang mengkode protein yang berfungsi sebagai dasar pembentukan β-amiloid terlokalisasi pada kromosom 21. Apa yang menunjukkan keandalan teori ini? Pertama-tama, fakta bahwa semua individu dengan kromosom 21 tambahan (sindrom Down) memiliki patologi yang mirip dengan penyakit Alzheimer setelah mencapai usia 40 tahun. Antara lain, APOE4 (faktor dasar penyakit) memicu akumulasi amiloid yang berlebihan di jaringan otak sebelum tanda-tanda klinis penyakit terdeteksi. Bahkan selama percobaan pada hewan pengerat transgenik di mana jenis gen APP yang bermutasi disintesis, akumulasi fibrilar amiloid diamati dalam struktur otak mereka. Selain itu, hewan pengerat diamati menunjukkan gejala nyeri lain yang menjadi ciri penyakit Alzheimer.

Para ilmuwan telah berhasil menciptakan serum khusus yang membersihkan struktur otak dari endapan amiloid. Namun, penggunaannya tidak memberikan efek yang nyata pada perjalanan penyakit Alzheimer.

Hipotesis dasar ketiga adalah teori tau. Jika kita mempercayai asumsi ini, maka rangkaian gangguan pada penyakit Alzheimer dimulai dengan gangguan struktural protein tau (protein tau, MAPT). Seperti yang telah disarankan oleh para ilmuwan, untaian protein tau yang terfosforilasi secara maksimal saling mengikat. Akibatnya, terbentuklah jalinan neurofibrilar di neuron, yang menyebabkan gangguan dalam integrasi mikrotubulus dan kegagalan mekanisme transportasi intraneuronal. Proses ini memicu perubahan dalam komunikasi antarsel sinyal biokimia, dan selanjutnya menyebabkan kematian sel.

Penyebab Spiritual Penyakit Alzheimer

Beberapa ahli berpendapat bahwa penyakit Alzheimer adalah akibat dari pengendapan zat protein amiloid di tempat-tempat neuron terhubung - di dalam sinapsis. Zat protein membentuk jenis koneksi tertentu dengan zat lain, yang tampaknya menghubungkan bagian dalam neuron dan cabang-cabangnya. Proses ini merugikan fungsi normal sel: neuron kehilangan kemampuan untuk menerima dan mengirimkan impuls.

Menurut asumsi beberapa spesialis yang terlibat dalam praktik spiritual, hubungan antara makromolekul terhambat pada tahap antara bagian otak yang bertanggung jawab atas logika dan sistem limfatik. Bersamaan dengan hilangnya ingatan, kecerdasan, orientasi, dan kemampuan berbicara, seseorang mempertahankan adaptasi sosial, pendengaran musik, dan kemampuan untuk merasakan.

Penyakit Alzheimer selalu muncul di paruh kedua kehidupan: ini dapat berarti bahwa hubungan dengan diri sendiri hilang, atau dipindahkan ke tingkat fisik. Pasien benar-benar "jatuh ke masa kanak-kanak", dan penurunan yang nyata terlihat.

Gangguan yang semakin besar yang memengaruhi memori jangka pendek menunjukkan pemisahan dari tanggung jawab atas apa yang ada di lingkungan sekitar. Seseorang yang tidak mengingat dan hidup di luar kenyataan pada awalnya tidak dapat bertanggung jawab atas apa pun. Ketidakselarasan dalam proses menghafal menyebabkan pasien hanya hidup di saat ini, atau ia berhasil menghubungkan masa lalu dan masa kini. Hidup dalam tipe "di sini dan sekarang" dapat menjadi masalah yang tidak terpecahkan, dan bahkan menakutkan. Hal yang sama dapat dikatakan tentang hilangnya orientasi secara bertahap. Seseorang menyadari bahwa ia belum mencapai tujuan sejati dalam hidup, tetapi jalan yang harus ia lalui hilang. Ia kehilangan titik acuan untuk lokasinya, tidak tahu ke mana jalannya mengarah. Karena pengelana tidak melihat cahaya di sepanjang jalannya, ia juga kehilangan harapan.

Dampaknya adalah depresi yang berulang dan berkepanjangan serta hilangnya keyakinan terhadap masa depan.

Karena pengendalian diri juga berangsur-angsur hilang, pasien mungkin mengalami luapan emosi spontan – seperti anak kecil, misalnya. Semua momen pendidikan yang dikembangkan sepanjang hidup hancur. Pada malam hari, orang seperti itu mungkin terbangun dalam kegelapan, berteriak bahwa dia tidak tahu nama dan keberadaannya.

Hilangnya kemampuan berbicara bisa jadi merupakan tanda kurangnya keinginan untuk berbicara – lagipula, dunia tidak membangkitkan perasaan apa pun pada pasien selain kebingungan.

Depresi sering kali menunjukkan relaksasi, panggilan ke masa lalu dan kondisi pikiran saat ini. Seorang pasien dengan penyakit Alzheimer dapat menciptakan perasaan euforia bagi dirinya sendiri dan bertahan dalam perasaan itu untuk waktu yang lama.

Karena penyakit Alzheimer meningkatkan fenomena degradasi terkait usia, penyakit ini menunjukkan keadaan umum masyarakat, yang "mengeluarkan" semakin banyak pasien dengan penyakit ini. Penyebab penyakit Alzheimer seperti kalsifikasi dapat memengaruhi hampir semua pembuluh darah. Endapan protein terbentuk jauh lebih awal daripada endapan kapur, kolesterol, atau lipid, jadi perlu untuk mengarahkan semua perhatian pada faktor ini, menurut banyak ahli.

Penyebab Kematian pada Penyakit Alzheimer

Menurut statistik terbaru, sekitar 60% pasien Alzheimer memiliki predisposisi kematian dalam waktu tiga tahun sejak timbulnya penyakit tersebut. Dalam hal tingkat kematian, penyakit Alzheimer berada di urutan ke-4, setelah serangan jantung, stroke, dan onkologi.

Penyakit Alzheimer dimulai secara bertahap, hampir tak terasa: pasien sendiri merasakan kelelahan terus-menerus dan aktivitas otak melambat. Tanda-tanda pertama muncul pada usia sekitar 60-65 tahun, lalu berangsur-angsur bertambah parah.

Penyebab kematian pada penyakit Alzheimer pada sebagian besar kasus adalah kegagalan pusat saraf di otak - pusat yang bertanggung jawab atas berfungsinya organ vital. Misalnya, pasien dapat mengalami disfungsi sistem pencernaan yang parah, kehilangan apa yang disebut memori otot, yang bertanggung jawab atas detak jantung dan fungsi paru-paru. Akibatnya, terjadi serangan jantung, atau pneumonia kongestif berkembang, atau timbul komplikasi lain yang mengancam jiwa.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogenesis penyakit Alzheimer

Seperti yang telah kami catat sebelumnya, para ilmuwan tidak memiliki data akurat yang terverifikasi tentang penyebab sebenarnya dari penyakit Alzheimer. Namun, fakta bahwa perkembangan penyakit yang cepat terjadi pada usia lanjut sudah dapat dianggap sebagai ketergantungan tertentu pada usia. Perubahan yang berkaitan dengan usia dapat dianggap sebagai faktor risiko utama untuk penyakit Alzheimer.

Faktor-faktor berikut ini dapat dianggap sama sekali tidak dapat diperbaiki:

• usia lanjut (menurut statistik, pada mereka yang berusia di atas 90 tahun, penyakit Alzheimer terdeteksi pada lebih dari 40% kasus);
• termasuk jenis kelamin perempuan;
• cedera otak traumatis sebelumnya, yang mencakup kerusakan tengkorak saat melahirkan;
• stres berat;
• depresi yang sering atau berkepanjangan;
• perkembangan intelektual yang buruk (misalnya, kurangnya pendidikan );
• aktivitas mental yang rendah sepanjang hidup.

Faktor-faktor yang secara teoritis dapat diperbaiki meliputi:

• tekanan berlebihan pada pembuluh darah akibat hipertensi dan/atau aterosklerosis;
• hiperlipidemia;
• gula darah tinggi, diabetes;
• penyakit pernapasan atau jantung yang menyebabkan keadaan hipoksia berkepanjangan.

Seseorang dapat mengurangi risiko terkena penyakit Alzheimer jika ia menghilangkan faktor risiko yang paling umum:

• kegemukan;
• tidak aktif secara fisik;
• asupan kafein berlebihan;
• merokok;
• aktivitas mental rendah.

Sayangnya, ada fakta yang terbukti: ketidaktahuan dan pikiran sempit dapat secara langsung memengaruhi perkembangan penyakit ini. Kecerdasan rendah, bicara buruk, pandangan sempit - ini juga kemungkinan penyebab penyakit Alzheimer.

Karakteristik patogenetik penyakit Alzheimer

• Ciri-ciri neuropatologi penyakit Alzheimer.

Dengan timbulnya penyakit, hilangnya sel-sel saraf diamati, koneksi sinaptik di korteks hemisfer dan di zona subkortikal individu terganggu. Ketika neuron mati, zona yang rusak mengalami atrofi, proses degeneratif diamati yang mempengaruhi lobus temporal dan parietal, area bagian frontal korteks cingulate dan girus cingulate.

Endapan amiloid dan kekusutan neurofibrilar dapat dilihat di bawah mikroskop selama pemeriksaan postmortem. Endapan tersebut tampak sebagai kondensasi elemen amiloid dan seluler di dalam dan di permukaan neuron. Endapan tersebut membesar di dalam sel untuk membentuk struktur berserat dan padat yang terkadang disebut kekusutan. Orang lanjut usia sering kali memiliki endapan ini di otak mereka, tetapi pasien dengan penyakit Alzheimer memiliki endapan ini dalam jumlah yang sangat banyak, sering kali di area otak tertentu (seperti lobus temporal).

• Karakteristik biokimia penyakit Alzheimer.

Para ilmuwan telah menetapkan bahwa penyakit Alzheimer adalah proteinopati - patologi yang terkait dengan akumulasi protein berstruktur abnormal dalam struktur otak, termasuk protein β-amiloid dan tau. Akumulasi tersebut dibentuk oleh peptida kecil yang panjangnya 39-43 asam amino: mereka disebut β-amiloid. Mereka adalah bagian dari protein prekursor APP - protein transmembran yang terlibat dalam pengembangan dan regenerasi sel saraf. Pada pasien dengan penyakit Alzheimer, APP mengalami proteolisis melalui mekanisme yang masih belum jelas, terbagi menjadi peptida. Untaian β-amiloid yang dibentuk oleh peptida saling menempel di antara sel-sel, membentuk pemadatan - yang disebut plak senilis.

Menurut klasifikasi lain, penyakit Alzheimer juga merupakan golongan tauopati - penyakit yang berhubungan dengan agregasi protein tau yang tidak tepat dan abnormal. Setiap sel saraf memiliki kerangka sel, yang sebagian terdiri dari tabung mikro. Tabung-tabung ini berfungsi sebagai semacam pemandu bagi nutrisi dan zat-zat lain: menghubungkan bagian tengah sel dengan bagian tepinya. Protein tau, bersama dengan beberapa protein lain, mempertahankan hubungan dengan tabung mikro - misalnya, protein ini merupakan penstabilnya setelah reaksi fosforilasi. Penyakit Alzheimer ditandai dengan fosforilasi yang berlebihan dan maksimal, yang menyebabkan perekatan untaian protein. Hal ini pada gilirannya mengganggu mekanisme transportasi dalam sel saraf.

• Karakteristik patologis penyakit Alzheimer.

Tidak ada data tentang bagaimana mekanisme gangguan produksi dan akumulasi peptida amiloid lebih lanjut menyebabkan perubahan patologis yang menjadi ciri khas penyakit Alzheimer. Akumulasi amiloid diposisikan sebagai mata rantai utama dalam proses degeneratif sel saraf. Mungkin, akumulasi tersebut mengganggu homeostasis ion kalsium, yang menyebabkan apoptosis. Pada saat yang sama, ditemukan bahwa amiloid terakumulasi di mitokondria, menghalangi fungsi enzim individual.

Reaksi peradangan dan sitokin mungkin memiliki kepentingan patofisiologis yang cukup besar. Proses peradangan disertai dengan kerusakan jaringan yang tak terelakkan, tetapi dalam perjalanan penyakit Alzheimer, hal ini memainkan peran sekunder atau merupakan indikator respons imun.

• Ciri-ciri genetik penyakit Alzheimer.

Tiga gen yang bertanggung jawab atas perkembangan awal penyakit Alzheimer (sebelum usia 65) telah diidentifikasi. Peran kunci diberikan kepada APOE, meskipun tidak semua kasus penyakit ini dikaitkan dengan gen ini.

Kurang dari 10% penyakit yang muncul lebih awal terkait dengan mutasi familial. Perubahan telah ditemukan pada gen APP, PSEN1, dan PSEN2, yang utamanya mempercepat pelepasan protein kecil yang disebut abeta42, bahan utama dalam endapan amiloid.

Gen yang terdeteksi tidak menunjukkan predisposisi, tetapi sebagian meningkatkan risiko. Faktor genetik yang paling umum dianggap sebagai alel familial E4, yang terkait dengan gen APOE. Hampir 50% kasus perkembangan penyakit dikaitkan dengannya.

Para ilmuwan dengan suara bulat percaya bahwa gen-gen lain, dengan tingkat probabilitas yang berbeda-beda, terkait dengan perkembangan penyakit Alzheimer. Saat ini, para spesialis telah menganalisis sekitar empat ratus gen. Misalnya, salah satu variasi RELN yang ditemukan terlibat dalam perkembangan penyakit Alzheimer pada pasien wanita.