Goodpasture Syndrome dan Penyakit Ginjal

Sindrom Goodpasture, yang disebabkan oleh adanya antibodi spesifik terhadap membran basal kapiler glomerulus dan / atau alveolar, memanifestasikan dirinya dengan perdarahan paru dan glomerulonefritis progresif cepat.

[1], [2]

Epidemiologi

Sindrom Goodpasture Penyakit pertama kali dijelaskan pada tahun 1919. EW Goodpasture pada seorang anak laki-laki berusia 18 tahun dengan perdarahan paru-paru dan gagal ginjal akut yang meninggal selama wabah flu.

Kejadian sindrom Goodpasture di Eropa tidak melebihi 1 kasus per 2 000 000 populasi. Proporsi sindrom Goodpasture di antara semua jenis glomerulonefritis adalah 1-5%, dan dalam struktur penyebab glomerulonefritis ekstraskapiller dengan bulan setengah adalah 10-20%. Meskipun penyakit ini ada di mana-mana, ia sering berkembang di antara perwakilan ras Kaukasoid. Sindrom Goodpasture dapat terjadi pada orang-orang dari segala umur. Puncak pertama morbiditas dicatat pada usia 20-30 tahun, dengan pria menderita terutama dari lesi ginjal dan paru. Gelombang kedua morbiditas turun pada usia di atas 50-60 tahun, dan pria dan wanita sakit dengan frekuensi yang sama.

[3], [4], [5]

Penyebab sindrom Goodpasture

Penyebab sindrom Goodpasture tidak diketahui.

• Perkembangan sindrom Goodpasture dikaitkan dengan infeksi virus, khususnya dengan virus influenza A2.
• Faktor lingkungan cenderung berperan sebagai pemicu dalam pengembangan penyakit: ada laporan terjadinya sindrom Goodpasture setelah terpapar bensin, pelarut organik, dan penggunaan obat tertentu (penicillamine). Terlepas dari peran faktor lingkungan dalam pengembangan proses autoimun, mereka penting dalam terjadinya kerusakan paru-paru: diketahui bahwa perdarahan paru berkembang terutama pada perokok.
• Dalam 10 tahun terakhir telah ada deskripsi perkembangan sindrom Goodpasture setelah gelombang kejut litotripsi dan obstruksi ureter.
• Mekanisme memproduksi antibodi terhadap membran basal kapiler glomerulus tidak diketahui, namun kecenderungan genetik dapat berkontribusi pada hal ini. Sebuah hubungan telah terjalin antara pengembangan sindrom Goodpasture dengan antigen DR kelas HLA (HLA-DR15 dan HLA-DR4).

Sindrom Goodpasture adalah contoh klasik penyakit autoimun dengan mekanisme pengembangan anti-inflamasi. Dalam patogenesis, peran kunci dimainkan oleh antibodi terhadap membran basal kapiler glomerular.

• Target antibodi ini adalah domain non-kolagen dari rantai ketiga kolagen tipe IV dari membran basal glomeruli ("Antigen Goodpasture", NCI 3IV).
  • Kolagen tipe IV hanya ditemukan pada komposisi membran basal. Diketahui bahwa itu terdiri dari 6 jenis rantai: a1-a6. Pada sebagian besar membran dasar organ yang berbeda, rantai a1 dan a2 mendominasi, sedangkan pada membran basal glomerulus, rantai adalah ₃, dan ₄  dan ₅. Setiap rantai kolagen tipe IV terdiri dari domain kolagen pusat, situs kolagen N-terminal (domain 7S) dan domain terminal C-terminal non-kolagen (domain NCI). Tiga rantai kolagen tipe IV membentuk struktur monomer yang mengikat domain NC1-nya dengan ikatan disulfida.
  • Ketika sindrom Goodpasture AT membran basal glomerulus kapiler diarahkan terhadap NC1-domain dan ₃ -rantai dari kolagen tipe IV (NCI 3IV-AT). Antigen ini selain membran basal ginjal dan paru-paru ditemukan di membran basal lainnya: kapiler retina, koklea, pleksus koroid otak.
• Pengikatan antibodi terhadap membran basal kapiler glomerulus dengan targetnya di membran glomerulus dan alveolar disertai dengan aktivasi komplemen dan menyebabkan kerusakan jaringan yang diucapkan.
• Baru-baru ini, dalam patogenesis nefritis, yang terkait dengan antibodi terhadap membran basal kapiler glomerulus, peran penting juga diberikan pada aktivasi mekanisme kekebalan seluler.

[6], [7]

Patogenesis

Kerusakan ginjal pada sindrom Goodpasture secara morfologis ditunjukkan oleh gambaran glomerulonefritis nekrosis segmental fokal.

• Pada tahap awal penyakit di glomeruli, nekrosis segmen dari loop vaskular, infiltrasi besar-besaran oleh leukosit, ruptur membran basal glomeruli terungkap dalam glomerulus.
• Ini diikuti oleh formasi intensif semi-bulan yang terdiri dari sel epitel kapsul dan makrofag. Sebuah fitur penting dari nefritis terkait dengan antibodi untuk glomerulus membran basal kapiler, sindrom Goodpasture adalah bahwa semua sabit secara bersamaan dalam satu tahap evolusi (epitel), tidak seperti perwujudan lain glomerulonefritis progresif cepat, di mana epitel bulan sabit di biopsi dikombinasikan dengan berserat.
• Seiring perkembangan penyakit ini, semua glomerulus (glomerulonefritis yang menyebar) dengan nekrosis total loop kapiler dapat memasuki proses patologis, yang dengan cepat menyebabkan nefrosklerosis dan kegagalan ginjal terminal yang meluas.

Perubahan interstisial biasanya dikombinasikan dengan glomerulus dan diindikasikan oleh infiltrasi inflamasi interstitium, yang dapat berkembang sebagai akibat dari efek merusak antibodi terhadap membran basal tubulus. Di masa depan, fibrosis interstisial berkembang. Mikroskopi imunofluoresensi menunjukkan tipe linear luminescence IgG pada membran basal glomeruli yang dikombinasikan dengan luminesensi linier komponen pelengkap S3 pada 60-70% pasien. Nefritis, yang terkait dengan antibodi terhadap membran basal kapiler glomerulus, dalam sindrom Goodpasture diklasifikasikan sebagai glomerulonefritis progresif tipe I menurut klasifikasi R. Glassock (1997).

[8], [9], [10]

Gejala sindrom Goodpasture

Sindrom Goodpasture dapat dimulai dengan munculnya gejala nonspesifik (kelemahan umum, malaise, demam, artralgia, penurunan berat badan), kurang terasa dibandingkan dengan gejala serupa pada vaskulitis sistemik. Sudah dalam debut penyakit ini, tanda-tanda anemia pun mungkin terjadi   meski tidak ada hemoptisis. Namun, gejala utama sindrom Goodpasture adalah gagal ginjal progresif karena glomerulonefritis progresif dan perdarahan paru yang progresif.

Lesi paru-paru

Hemoptisis  adalah gejala pertama sindrom Goodpasture pada hampir 70% pasien, yang biasanya muncul beberapa bulan lebih awal dari tanda-tanda kerusakan ginjal. Saat ini, ada sedikit penurunan pada kejadian perdarahan paru, yang diyakini merupakan konsekuensi dari penurunan prevalensi merokok. Bersamaan dengan hemoptysis, pasien terganggu oleh sesak napas, batuk.

Hemoptisis keparahan pada sindrom Goodpasture tidak berkorelasi dengan intensitas perdarahan paru, yang dapat terjadi secara tiba-tiba dan menyebabkan kematian pasien dalam beberapa jam. Dalam kasus perdarahan paru, perkembangan kegagalan pernafasan yang cepat dengan meningkatnya dyspnoea dan sianosis dicatat. Saat auskultasi paru-paru, mereka mendengarkan krepitasi pada bagian basal, terkadang pernapasan bronkial. Hemoptisis persisten dan perdarahan paru menyebabkan perkembangan anemia defisiensi besi posthemorrhagic. Pengurangan hemoglobin dalam darah yang cepat, bahkan dengan sedikit hemoptisis, memungkinkan untuk mendiagnosis perdarahan paru. Pemeriksaan radiologis menunjukkan infiltrat fokal atau difus di bagian basal dan pusat kedua paru-paru, yang secara etimetris menunjukkan, secara simetris. Biasanya, infiltrat hilang dalam 48 jam, namun seringkali kerusakan paru-paru diperumit oleh perkembangan edema paru atau infeksi sekunder, yang tercermin dalam gambar radiografi. Setelah menangkap episode akut, fibrosis paru interstisial biasanya tidak berkembang.

[11]

Kerusakan ginjal

Kerusakan ginjal pada sindrom Goodpasture dapat diisolasi, namun lebih sering berhubungan dengan perdarahan paru. Dalam kasus terakhir, gejala glomerulonefritis muncul beberapa minggu setelah debut penyakit paru-paru. Glomerulonefritis  diwujudkan baik oleh mikrohematuria dengan proteinuria sedang, tidak melebihi 2-3 g / hari, atau dengan sindroma dingin akut. Sindrom nefrotik dan hipertensi jarang terjadi pada sindrom Goodpasture. Pada kebanyakan kasus, penyakit segera mendapatkan jalan yang berkembang dengan cepat dengan perkembangan gagal ginjal oligurik dalam minggu-minggu berikutnya setelah munculnya gejala glomerulonefritis pertama. Oliguria dalam sindrom Goodpasture adalah tanda prognostik yang tidak menguntungkan. Kemajuan gagal ginjal pada pasien tersebut juga disebabkan oleh perdarahan paru dengan hipoksia, anemia, hiperhidrasi dan keterikatan infeksi sekunder.

Diagnostik sindrom Goodpasture

Diagnosis Laboratorium Goodpasture Syndrome

Gejala laboratorium yang paling khas dari sindrom Goodpasture adalah anemia defisiensi besi dan adanya siderophages dalam sputum. Dalam sebuah penelitian laboratorium, leukositosis dan peningkatan ESR juga terdeteksi.

Tanda diagnostik sindrom Goodpasture adalah deteksi antibodi terhadap membran basal kapiler glomerulus dalam darah dengan bantuan enzim immunoassay.

[12], [13], [14]

Perbedaan diagnosa

Sindrom Goodpasture harus dicurigai di tempat pertama secara klinis: kombinasi kerusakan paru-paru dan ginjal pada orang muda tanpa tanda-tanda penyakit sistemik membuat diagnosis ini sangat mungkin terjadi. Kesulitan dengan diagnosis "Goodpasture's syndrome" dapat terjadi dengan kerusakan ginjal yang melampaui paru-paru. Namun, meskipun tidak ada gejala perdarahan paru, adanya glomerulonefritis progresif cepat tanpa tanda-tanda penyakit sistemik cenderung mengindikasikan sindrom Goodpasture. Konfirmasi diagnosis ini adalah antibodi terhadap membran basal kapiler glomerulus dalam darah dan pendaran luminal IgG linier, lebih sering dikombinasikan dengan komponen C3 komplemen pada membran basal glomerulus dalam biopsi ginjal.

Diagnosis banding sindrom Goodpasture terutama dilakukan dengan vaskulitis sistemik, dalam gambaran klinis dimana sindroma paru-paru menempati tempat sentral. Keparahan perdarahan paru dengan adanya glomerulonefritis progresif cepat terutama menyatukan gambaran klinis sindrom Goodpasture dan polyangiitis mikroskopik. Kesulitan dalam diagnosis diferensial dari situasi ini diperburuk oleh fakta bahwa hampir 10% dari pasien dengan vaskulitis ANCA terkait, yang paling menentukan beta-ANCA (anti-myeloperoxidase), juga terdeteksi antibodi beredar ke glomerulus membran basal kapiler dalam serum. Pada pasien tersebut, jalannya penyakit ini lebih mengingatkan pada vaskulitis daripada penyakit yang terkait dengan adanya antibodi terhadap membran basal kapiler glomerulus, dengan respon terbaik terhadap pengobatan.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Pengobatan sindrom Goodpasture

Pengobatan sindrom Goodpasture mensyaratkan penggunaan obat glukokortikoid dan sitotoksik dalam kombinasi dengan sesi plasmapheresis.

• Bila konsentrasi kreatinin dalam darah kurang dari 600 μmol / l, prednisolon diberikan secara oral dengan dosis 1 mg / kg berat badan per hari dan siklofosfamid pada dosis 2-3 mg / kg berat badan per hari. Setelah mencapai efek klinis yang stabil, dosis prednisolon secara bertahap berkurang selama 12 minggu ke depan, dan siklofosfamid benar-benar dihilangkan setelah 10 minggu pengobatan. Terapi dengan obat imunosupresif dikombinasikan dengan plasmapheresis intensif, yang dilakukan setiap hari. Dalam kasus risiko pengembangan perdarahan paru, beberapa plasma yang dibuang diganti dengan plasma beku segar. Efek stabil berkembang setelah 10-14 sesi plasmapheresis. Modus pengobatan Sindrom Goodpasture memungkinkan Anda memperbaiki fungsi ginjal pada hampir 80% pasien, dan pengurangan azotemia dimulai beberapa hari setelah onset plasmaferesis.
• Bila kadar kreatinin dalam darah melebihi 600 μmol / l, terapi agresif tidak efektif dan fungsi ginjal hanya mungkin dilakukan pada sejumlah kecil pasien dengan riwayat penyakit baru-baru ini, perkembangan cepat (dalam 1-2 minggu) dan adanya perubahan biopsi ginjal yang berpotensi reversibel. Dalam situasi ini, terapi utama dilakukan bersamaan dengan sesi hemodialisis.

Dalam kasus pengembangan eksaserbasi sindrom Goodpasture, rejimen terapeutik yang sama digunakan seperti dalam debut penyakit ini.

Data tentang transplantasi ginjal pada pasien dengan sindrom Goodpasture sedikit. Dengan mempertimbangkan fakta bahwa setelah transplantasi, produksi antibodi terhadap membran basal kapiler glomerulus memungkinkan dilakukan, disarankan agar dalam sindrom Goodpasture, sebaiknya dilakukan tidak lebih dari 6 bulan setelah hilangnya antibodi dari sirkulasi. Semua pasien dengan transplantasi ginjal harus dipantau secara hati-hati, termasuk, selain kontrol hematuria dan konsentrasi kreatinin, titer antibodi menentukan ke membran basal kapiler glomerulus dalam dinamika. Terulangnya nefritis yang terkait dengan antibodi terhadap membran basal kapiler glomerular diamati pada graft pada 1-12% kasus.

Ramalan cuaca

Dalam diagnosis sindrom Goodpasture yang terlalu dini, yang memerlukan penundaan inisiasi pengobatan, prognosis pada pasien dengan sindrom Goodpasture tidak baik. Dalam kasus ini, pasien meninggal akibat pendarahan paru fulminan atau dengan cepat onset uremia.

Pengobatan dini sindrom Goodpasture, yang bertujuan untuk menghilangkan antibodi untuk glomerulus membran basal kapiler darah dan penindasan produk mereka (menggunakan plasmapheresis dalam kombinasi dengan glukokortikoid dan obat sitostatik) dapat menyebabkan bantuan dari sebuah episode akut dari penyakit. Namun, konsentrasi kreatinin dalam darah, melebihi 600 μmol / l pada saat diagnosis, tidak menguntungkan untuk prognosis ginjal, bahkan jika tidak ada pendarahan paru. Pada pasien tersebut, sebagai suatu peraturan, kegagalan ginjal kronik yang tidak dapat diperbaiki berkembang, walaupun terapi imunosupresif aktif.

Sindrom Goodpasture bila memungkinkan kekambuhan awal sindrom paru ginjal berkembang dalam kasus di mana tanda-tanda klinis utama penyakit ini telah ditekan dengan bantuan kortikosteroid dan obat imunosupresif, dan titer antibodi terhadap glomerulus membran basal kapiler dalam darah belum kembali normal. Pada pasien tersebut, penghentian sesi plasmapheresis atau, lebih sering, infeksi kambuhan dapat memicu pertumbuhan titer antibodi baru ke membran basal kapiler glomerulus dan perkembangan gejala klinis. Eksaserbasi sindrom Goodpasture setelah perawatan yang cukup pada episode pertama dijelaskan, namun perkembangannya sangat jarang terjadi dan terjadi bertahun-tahun setelah onset penyakit secara spontan atau setelah infeksi. Karena dalam kasus ini, diagnosis "sindrom Goodpasture" tidak menimbulkan kesulitan, pengobatan dimulai lebih awal dan hasilnya lebih baik daripada episode pertama penyakit ini.

Meskipun penggunaan terapi imunosupresif agresif saat ini, angka kematian pada periode akut sindrom Goodpasture bervariasi dari 10 sampai 40%.

[22], [23]