Krioglobulinemia campuran dan kerusakan ginjal

Krioglobulinemia campuran adalah tipe vaskulitis sistemik khusus dari pembuluh darah kecil, yang ditandai dengan pengendapan cryoglobulins di dinding pembuluh darah dan paling sering dimanifestasikan oleh lesi kulit dalam bentuk purpura dan glomerulus pada ginjal.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Penyebab krioglobulinemia campuran

Saat ini, istilah "krioglobulinemia esensial" harus dipertimbangkan secara bersyarat, karena penyebab krioglobulinemia campuran sudah jelas - ini adalah infeksi virus. Pada sebagian besar kasus, krioglobulinemia dikaitkan dengan HCV, dan peran virus lain (Epstein-Barr, hepatitis A dan B) kurang signifikan. Pada pasien yang terinfeksi HCV, kejadian krioglobulinemia bervariasi dari 34 sampai 54%. Dengan penanda krioglobulinemia campuran infeksi HCV dalam darah terdeteksi pada 63-76% kasus, dan pada kriopresipitat - pada 75-99% kasus.

HCV diyakini dapat merangsang proliferasi klon tertentu dari limfosit B yang menghasilkan faktor reumatoid poliklonal (IgM) atau monoklonal (IgMic). Pengikatan yang terakhir dalam darah atau di situ dengan IgG (dengan infeksi HCG IgG menunjukkan sifat antibodi terhadap HCV) mengarah pada pembentukan krioglobulin tipe II, pengendapan di dinding pembuluh darah kecil, termasuk di kapiler glomerulus, disertai dengan konsumsi komponen pelengkap, menyebabkan kerusakan pada pembuluh darah dinding dan perkembangan radang.

Ternyata faktor radangumum IgMik monoklonal krioglobulin campuran memiliki kemampuan untuk mengikat fibronektin matriks mesangial glomeruli, yang menjelaskan nefritogenisitas tinggi krioglobulin tipe II. Kerusakan ginjal dicatat pada kedua jenis krioglobulinemia campuran, namun pada tipe II - 3 kali lebih sering.

Berbeda dengan tipe III, di mana manifestasi ginjal tidak spesifik, tipe II dengan IgMic monoklonal mengembangkan glomerulonefritis dengan ciri morfologi khusus yang memungkinkannya mengobatinya sebagai varian glomerulonefritis - cryoglobulinemic yang terpisah.

[7], [8], [9], [10], [11]

Patogenesis

Secara morfologi cryoglobulinaemic perwujudan glomerulonefritis mesangiokapiler adalah glomerulonefritis yang berhubungan hampir secara eksklusif dengan tipe II campuran cryoglobulinemia dan memiliki fitur yang membedakannya dari kedua jenis idiopatik mesangiokapiler glomerulonefritis saya, dan pada difus lupus nephritis proliferatif. Ini termasuk:

• Infiltrasi glomeruli besar oleh leukosit, terutama monosit / makrofag, yang menyebabkan proliferasi endocapillary yang diucapkan.
• Adanya trombi "intraluminal" yang disebut di kapiler glomerulus - endapan PAS-positif eosinofilik amorf dengan ukuran berbeda, bersebelahan dengan permukaan bagian dalam dinding kapiler dan sering kali benar-benar menentukan lumen kapiler. Metode imunofluoresensi menunjukkan adanya krioglobulin, identik dengan sirkulasi, pada komposisi endapan intracapillary ini. Mikroskop elektron mengungkapkan struktur fibrillar atau mikrotubulus dari endapan ini, identik dengan kriopresipitat yang diperoleh dari pasien yang sama secara in vitro.
• Dua kontur membran basal glomerulus karena interposisi monosit / makrofag antara membran basal glomerulus dan sel endotel atau bahan seperti membran yang baru terbentuk. Dua kontur membran basal glomerulus pada glomerulonefritis krioglobulinemik lebih terasa daripada glomerulonefritis mesangiocapillary dimana muncul sebagai akibat interposisi sel mesangial. Sekitar 30% pasien dengan glomerulonefritis krioglobulinemik memiliki tanda vaskulitis pada arteri berukuran kecil dan menengah yang ditandai dengan nekrosis fibrinoid dan infiltrasi dinding monositik. Vaskulitis ginjal dimungkinkan dengan tidak adanya lesi glomerulus dan sering berkorelasi dengan tingkat keparahan purpura atau vaskulitis arteri mesenterika.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Gejala krioglobulinemia campuran

Gejala krioglobulinemia campuran terdiri dari pengembangan vaskulitis krioglobulinemia, yang terjadi pada 50-67% pasien, rata-rata setelah 15 tahun terinfeksi HCV. Vaskulitis krioglobulinemia  sering berkembang pada wanita, dalam kebanyakan kasus pada usia 40-50 tahun. Gejala vaskulitis krioglobulinemia berbeda secara bermakna pada polimorfisme. Purpura teraba yang paling sering dicatat pada kulit ekstremitas bawah, kadang disertai ulserasi, artralgia, sindrom Raynaud, polineuropati perifer. Ditandai dengan sindrom nyeri perut (yang dalam beberapa kasus mengarah pada intervensi bedah), hepatosplenomegali. Yang jarang diamati adalah sindrom Sjogren, limfadenopati.

Kerusakan ginjal pada krioglobulinemia campuran

Glomerulonefritis  adalah visceritis yang paling umum terlihat pada 35-50% pasien dengan krioglobulinemia campuran. Gejala cryoglobulinemia campuran dan kerusakan ginjal, biasanya muncul setelah beberapa bulan atau tahun setelah tanda-tanda pertama dari penyakit (purpura, arthralgia), tetapi pada beberapa pasien glomerulonefritis dikombinasikan dengan gejala extrarenal di kriglobulinemii pembukaan. Dalam kasus yang jarang terjadi, perkembangan glomerulonefritis berada di depan manifestasi lain dari krioglobulinemia campuran (masker nefritik). Proses ginjal bermanifestasi dengan sindrom nefritis akut pada sekitar seperempat pasien, nephrotic 20%, dan lebih dari 50% memiliki sindroma urin sedang, diwujudkan oleh proteinuria dan eritrositik. Kurang dari 5% pasien glomerulonefritis sejak awal memperoleh kursus progresif yang cepat atau diawali dengan gagal ginjal akut oligurik. Pada pasien dengan glomerulonefritis krioglobulinemik, dini dan kebanyakan hipertensi arterial berat dicatat, komplikasi yang (infark miokard akut, stroke) dapat menyebabkan kematian pasien.

Jalannya glomerulonefritis dalam krioglobulinemia campuran bervariasi. Hampir sepertiga pasien, terutama dengan adanya sindroma akut, mencapai remisi proses ginjal dalam kurun waktu beberapa hari sampai beberapa minggu. Dalam kebanyakan kasus, jalur nefritis yang stabil dicatat dengan sindroma urin minimal dan fungsi ginjal normal. Pada 20% pasien, glomerulonefritis memperoleh kursus bergelombang dengan sering kambuh sindroma dingin akut, yang bersamaan dengan peraturan vaskulitis dan kekambuhan gejala ekstrarenal. Perkembangan glomerulonefritis krioglobulinemik dengan perkembangan gagal ginjal terminal jarang terjadi (10% kasus), biasanya pada pasien dengan krioglobulinemia terus-menerus tinggi atau meningkat. Dipercaya bahwa tingkat keparahan kerusakan ginjal pada vaskulitis krioglobulinemia biasanya tidak berkorelasi dengan tingkat krioglobulinemia, namun dalam penelitian NA. Mukhina, L.V. Kozlovskaya membentuk insidensi glomerulonefritis progresif dan sindrom nefrotik yang tinggi dengan tingkat cryoglobulin tipe II yang tinggi (lebih dari 1 mg / ml).

Formulir

Krioglobulin adalah imunoglobulin serum dengan sifat presipitasi dingin reversibel. Bergantung pada komposisi, 3 jenis cryoglobulin diisolasi.

• Kelas I cryoglobulin termasuk immunoglobulin monoklonal yang didominasi golongan IgM; Jenis krioglobulin ini, yang dideteksi dengan multiple myeloma atau penyakit Waldenstrom, jarang menyebabkan kerusakan ginjal.
• Cryoglobulin II dan III dicampur, karena mengandung paling sedikit 2 imunoglobulin, salah satunya (IgG poliklonal) berfungsi sebagai antigen, dan antibodi lainnya, adalah immunoglobulin (anti-IgG) terkait, biasanya merupakan kelas. IgM, yang memiliki aktivitas faktor rheumatoid. Komposisi krioglobulin pada tipe II meliputi IgM monoklonal (yang mengandung sebagian besar jenis rantai ringan - k), sedangkan pada tipe III - poliklonal (mengandung rantai k - dan X - ringan).

Krioglobulinemia campuran tipe II dan III dapat berkembang dengan berbagai penyakit menular dan autoimun, dan dalam kasus ini disebut krioglobulinemia campuran sekunder. Sampai saat ini, sekitar 30% pasien gagal untuk membentuk hubungan krioglobulinemia dengan patologi lain, yang menyebabkan munculnya istilah "krioglobulinemia esensial". Krioglobulinemia esensial dijelaskan oleh M. Meltzer pada tahun 1966 sebagai sindrom yang melibatkan kelemahan umum, purpura, artralgia (triad Meltzer) dalam kombinasi dengan krioglobulinemia tipe II.

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Diagnostik krioglobulinemia campuran

Diagnosis laboratorium krioglobulinemia campuran

Diagnosis krioglobulinemia campuran terdiri dari deteksi krioglobulin dalam serum darah (tingkat cryocrit lebih dari 1%). Faktor rheumatoid IgM sering terdeteksi pada titer tinggi. Vaskulitis krioglobulinemia ditandai dengan penurunan aktivitas hemolitik total pelengkap komponen CH50, C4 dan Clq pada kadar C3 normal, penurunannya merupakan karakteristik glomerulonefritis mesangiocapillary non krioglobulinemik.

Nilai diagnostik yang bagus adalah deteksi dalam serum darah penanda hepatitis C: antibodi HCV dan HCV-RNA.

[27], [28], [29]

Pengobatan krioglobulinemia campuran

Untuk mengobati glomerulonefritis krioglobulinemia aktif (sindrom akut dan / atau nefrotik dengan perkembangan gagal ginjal yang cepat) terapi imunosupresif (kombinasi glukokortikoid dan sitostatika), plasmapheresis (krioapteresis) harus ditentukan.

• Pengobatan glukokortikoid cryoglobulinemia campuran dimulai dengan pemberian intravena dosis ultrahigh (1 g methylprednisolone) selama 3 hari diikuti dengan transfer untuk menerima prednisolon oral pada 1 mg / kg berat badan per hari selama 4 minggu, setelah itu dosis secara bertahap dikurangi pemeliharaan, yang diawetkan selama beberapa bulan. Siklofosfamid diberikan dalam dosis 2 mg / kg berat badan per hari selama minimal 4 bulan atau dalam bentuk terapi pulsa 800-1000 mg intravena dengan interval 3-4 minggu sebelum bekam ostronefriticheskogo atau sindrom nefrotik. Dosis siklofosfamid tergantung pada keadaan fungsi ginjal: bila kadar kreatinin dalam darah melebihi 450 μmol / l, berkurang 50%.
• Plasmapheresis atau cryoapheresis dilakukan 3 kali seminggu selama 2-3 minggu hanya dalam kombinasi dengan terapi imunosupresif aktif, yang menghindari pengembangan sindrom "rebound", yang mungkin terjadi setelah penghentian prosedur karena pertumbuhan cryocrit.

Saat ini, pendekatan pengobatan vaskulitis krilobulinemia, termasuk glomerulonefritis, telah berubah, yang difasilitasi oleh identifikasi hubungan antara krioglobulinemia dan infeksi HCV. Dipercaya bahwa pengobatan etiotropik krioglobulinemia campuran, yang ditujukan untuk pemberantasan virus, akan menyebabkan hilangnya krioglobulinemia dan manifestasi klinis vaskulitis yang disebabkan olehnya. Untuk tujuan ini, dianjurkan untuk meresepkan sediaan interferon dalam bentuk monoterapi atau dikombinasikan dengan ribavirin. Lebih disukai pengobatan jangka panjang (dalam 12 bulan) dengan sediaan interferon dengan dosis 5 juta IU setiap hari dengan kombinasi ribavirin (1000-1200 mg / hari).

Beberapa penelitian tentang khasiat obat antivirus dengan vaskulitis cryoglobulinemic terkait dengan HCV, itu menunjukkan bahwa mereka meningkatkan aliran proses kulit, menyebabkan penghapusan penanda HCV, mengurangi tingkat cryocrit dan meningkatkan SN-50, tetapi tidak mempengaruhi aktivitas glomerulonefritis dan tidak mencegah perkembangannya

Selain itu, efek positifnya berumur pendek. Pemberhentian terapi mengakibatkan kekambuhan viremia dan disertai dengan kejadian eksaserbasi vaskulitis krilobulinemia yang tinggi dalam 3-6 bulan ke depan. Dalam hal ini, terapi antiviral direkomendasikan untuk pasien dengan nefritis krioglobulinemia terkait HCV dengan sindroma urin berat tanpa gangguan fungsi ginjal atau dengan tanda awal insufisiensi ginjal. Pasien yang aktif terkait dengan nefritis krioglobulinemia HCV, sindroma akut atau nefrotik terwujud dan insufisiensi ginjal yang meningkat dengan cepat, menunjukkan glukokortikoid dan obat sitostatik yang dikombinasikan dengan plasmapheresis.

Ramalan cuaca

Ada 2 kelompok kriteria prognostik glomerulonefritis cryoglobulinemic yang terkait dengan virus hepatitis C, baik klinis maupun morfologis.

• Faktor-faktor klinis yang tidak menguntungkan prognosis campuran cryoglobulinemia termasuk usia lebih dari 50 tahun, jenis kelamin laki-laki, kombinasi HBV dan HCV, replikasi fitur virus sirosis, purpura kulit berulang, hipertensi, kadar kreatinin dalam darah lebih dari 130 pmol / L pada awal penyakit ini, gipokomplementemiyu, tingkat cryocrit lebih dari 10%.
• Dengan prognosis yang tidak baik dari krioglobulinemia campuran, tanda morfologi nefritis seperti trombi intracapillary, tingkat keparahan infiltrasi glomerulus monositik dan vaskulitis akut arteri intrarenal dikaitkan.

[30], [31]