Krioglobulinaemia campuran dan kerusakan ginjal

Krioglobulinemia campuran merupakan jenis khusus vaskulitis pembuluh darah kecil sistemik yang ditandai dengan pengendapan krioglobulin pada dinding pembuluh darah dan paling sering dimanifestasikan oleh lesi kulit dalam bentuk purpura dan glomeruli ginjal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Penyebab krioglobulinaemia campuran

Saat ini, istilah "krioglobulinemia esensial" harus dianggap bersyarat, karena penyebab krioglobulinemia campuran sudah jelas diketahui - ini adalah infeksi virus. Dalam sebagian besar kasus, krioglobulinemia dikaitkan dengan HCV, dan peran virus lain (Epstein-Barr, hepatitis A dan B) kurang signifikan. Pada pasien yang terinfeksi HCV, frekuensi deteksi krioglobulinemia bervariasi dari 34 hingga 54%. Pada krioglobulinemia campuran, penanda infeksi HCV terdeteksi dalam darah pada 63-76% kasus, dan dalam kriopresipitat - pada 75-99% kasus.

HCV diyakini merangsang proliferasi klon spesifik limfosit B yang menghasilkan faktor reumatoid poliklonal (IgM) atau monoklonal (IgMic). Pengikatan faktor reumatoid tersebut dalam darah atau in situ ke IgG (pada infeksi HCV, IgG menunjukkan sifat antibodi terhadap HCV) menyebabkan pembentukan krioglobulin tipe II, yang pengendapannya di dinding pembuluh darah kecil, termasuk kapiler glomerulus, disertai dengan konsumsi komponen komplemen, yang menyebabkan kerusakan pada dinding pembuluh darah dan perkembangan peradangan.

Ternyata faktor rheumatoid monoklonal IgMic dari krioglobulin campuran memiliki kemampuan untuk mengikat fibronektin dari matriks mesangial glomerulus, yang menjelaskan nefritogenisitas krioglobulin tipe II yang tinggi. Kerusakan ginjal terlihat pada kedua jenis krioglobulinemia campuran, tetapi pada tipe II - 3 kali lebih sering.

Tidak seperti tipe III, di mana manifestasi ginjalnya tidak spesifik, tipe II dengan IgMic monoklonal mengembangkan glomerulonefritis dengan fitur morfologi khusus, yang memungkinkannya dianggap sebagai varian glomerulonefritis terpisah - krioglobulinemia.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogenesis

Secara morfologis, glomerulonefritis krioglobulinemik merupakan varian glomerulonefritis mesangiokapiler yang hampir secara eksklusif dikaitkan dengan krioglobulinemia campuran tipe II dan ditandai oleh ciri-ciri yang membedakannya dari glomerulonefritis mesangiokapiler idiopatik tipe I dan nefritis lupus proliferatif difus. Ciri-ciri tersebut meliputi:

• Infiltrasi besar-besaran glomerulus oleh leukosit, terutama monosit/makrofag, menyebabkan proliferasi endokapiler yang nyata.
• Kehadiran trombus yang disebut "intraluminal" di kapiler glomerulus - endapan PAS-positif eosinofilik amorf dengan berbagai ukuran, berdekatan dengan permukaan bagian dalam dinding kapiler dan sering kali menyumbat lumen kapiler secara menyeluruh. Metode imunofluoresensi mengungkapkan keberadaan krioglobulin yang identik dengan yang beredar dalam komposisi endapan intrakapiler ini. Mikroskopi elektron mengungkapkan struktur fibrilar atau mikrotubular dari endapan ini, identik dengan kriopresipitat yang diperoleh dari pasien yang sama secara in vitro.
• Membran dasar glomerulus berdinding ganda akibat interposisi monosit/makrofag antara membran dasar glomerulus dan sel endotel atau material seperti membran yang baru terbentuk. Membran dasar glomerulus berdinding ganda lebih jelas terlihat pada glomerulonefritis krioglobulinemik dibandingkan pada glomerulonefritis mesangiokapiler, yang disebabkan oleh interposisi sel mesangial. Sekitar 30% pasien dengan glomerulonefritis krioglobulinemik memiliki ciri-ciri vaskulitis arteri berukuran kecil dan sedang, yang ditandai dengan nekrosis fibrinoid dan infiltrasi monosit pada dinding pembuluh darah. Vaskulitis ginjal dapat terjadi tanpa adanya keterlibatan glomerulus dan sering kali berkorelasi dengan tingkat keparahan purpura atau vaskulitis arteri mesenterika.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Gejala krioglobulinaemia campuran

Gejala krioglobulinemia campuran meliputi perkembangan vaskulitis krioglobulinemik, yang diamati pada 50-67% pasien, rata-rata setelah 15 tahun infeksi HCV. Vaskulitis krioglobulinemik paling sering berkembang pada wanita, dalam kebanyakan kasus pada usia 40-50 tahun. Gejala vaskulitis krioglobulinemik ditandai dengan polimorfisme yang signifikan. Yang paling umum adalah purpura yang teraba pada kulit ekstremitas bawah, terkadang dengan ulserasi, artralgia, sindrom Raynaud, dan polineuropati perifer. Sindrom nyeri perut (yang dalam beberapa kasus menyebabkan intervensi bedah) dan hepatosplenomegali juga merupakan karakteristik. Sindrom Sjögren dan limfadenopati lebih jarang diamati.

Kerusakan ginjal pada krioglobulinemia campuran

Glomerulonefritis adalah visceritis yang paling umum, diamati pada 35-50% pasien dengan krioglobulinemia campuran. Gejala krioglobulinemia campuran dan kerusakan ginjal biasanya muncul beberapa bulan atau tahun setelah tanda-tanda pertama penyakit (purpura, artralgia), tetapi pada beberapa pasien glomerulonefritis dikombinasikan dengan gejala ekstrarenal yang sudah terjadi pada awal krioglobulinemia. Dalam kasus yang jarang terjadi, perkembangan glomerulonefritis mendahului manifestasi lain dari krioglobulinemia campuran (topeng nefritik). Proses ginjal memanifestasikan dirinya sebagai sindrom nefritik akut pada sekitar seperempat pasien, sindrom nefrotik pada 20%, dan lebih dari 50% memiliki sindrom urin sedang, yang dimanifestasikan oleh proteinuria dan eritrosituria. Pada kurang dari 5% pasien, glomerulonefritis sejak awal memperoleh perjalanan penyakit yang progresif cepat atau memulai sebagai gagal ginjal akut oliguria. Pasien dengan glomerulonefritis krioglobulinemia mengalami hipertensi arteri dini dan, dalam kebanyakan kasus, parah, yang komplikasinya (infark miokard akut, stroke) dapat menyebabkan kematian pada pasien.

Perjalanan glomerulonefritis pada krioglobulinemia campuran bervariasi. Hampir sepertiga pasien, terutama dengan adanya sindrom nefritik akut, mencapai remisi proses ginjal dalam jangka waktu beberapa hari hingga beberapa minggu. Dalam kebanyakan kasus, perjalanan nefritis yang stabil dengan sindrom urin minimal dan fungsi ginjal normal dicatat. Pada 20% pasien, glomerulonefritis memperoleh perjalanan seperti gelombang dengan kekambuhan sindrom nefritik akut yang sering, bertepatan, sebagai aturan, dengan eksaserbasi vaskulitis dan kekambuhan gejala ekstrarenal. Perkembangan glomerulonefritis krioglobulinemik dengan perkembangan gagal ginjal terminal jarang dicatat (10% kasus), sebagai aturan, pada pasien dengan krioglobulinemia yang terus-menerus tinggi atau meningkat. Dipercayai bahwa tingkat keparahan kerusakan ginjal pada vaskulitis krioglobulinemik biasanya tidak berkorelasi dengan tingkat krioglobulinemia, namun, dalam studi NA. Mukhina, LV Kozlovskaya menetapkan frekuensi tinggi glomerulonefritis progresif cepat dan sindrom nefrotik dengan tingkat krioglobulin tipe II yang tinggi (lebih dari 1 mg/ml).

Formulir

Krioglobulin adalah imunoglobulin serum yang memiliki sifat presipitasi dingin yang reversibel. Bergantung pada komposisinya, ada 3 jenis krioglobulin.

• Krioglobulin tipe I adalah imunoglobulin monoklonal, terutama dari kelas IgM; jenis krioglobulin ini, ditemukan pada mieloma multipel atau penyakit Waldenstrom, jarang menyebabkan kerusakan ginjal.
• Krioglobulin tipe II dan III merupakan campuran, karena terdiri dari sedikitnya 2 imunoglobulin, yang salah satunya (IgG poliklonal) bertindak sebagai antigen, dan yang lainnya, yang merupakan antibodi, merupakan imunoglobulin yang terikat padanya (anti-IgG), biasanya dari kelas IgM, yang memiliki aktivitas faktor reumatoid. Komposisi krioglobulin dalam tipe II meliputi IgM monoklonal (mengandung terutama satu jenis rantai ringan - k), dalam tipe III - poliklonal (mengandung rantai ringan k dan X).

Krioglobulinemia campuran tipe II dan III dapat berkembang pada sejumlah penyakit infeksi dan autoimun, dan dalam kasus ini disebut krioglobulinemia campuran sekunder. Hingga saat ini, pada sekitar 30% pasien, tidak mungkin untuk menetapkan hubungan antara krioglobulinemia dan patologi lain, yang menyebabkan munculnya istilah "krioglobulinemia esensial". Krioglobulinemia esensial dijelaskan oleh M. Meltzer pada tahun 1966 sebagai sindrom yang mencakup kelemahan umum, purpura, artralgia (triad Meltzer) yang dikombinasikan dengan krioglobulinemia tipe II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostik krioglobulinaemia campuran

Diagnostik laboratorium krioglobulinemia campuran

Diagnosis krioglobulinemia campuran melibatkan deteksi krioglobulin dalam serum darah (kadar kriokrit lebih dari 1%). Faktor reumatoid IgM sering terdeteksi dalam titer tinggi. Vaskulitis krioglobulinemik ditandai dengan penurunan aktivitas hemolitik total komponen komplemen CH50, C4 dan Clq dengan kandungan C3 normal, penurunan yang merupakan ciri khas glomerulonefritis mesangiokapiler non-krioglobulinemik.

Yang memiliki nilai diagnostik besar adalah deteksi penanda hepatitis C dalam serum darah: antibodi HCV dan RNA HCV.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Pengobatan krioglobulinaemia campuran

Untuk pengobatan glomerulonefritis krioglobulinemik aktif (sindrom nefritik dan/atau nefrotik akut dengan perkembangan gagal ginjal yang cepat), terapi imunosupresif (kombinasi glukokortikoid dan sitostatika) dan plasmaferesis (krioferesis) harus diresepkan.

• Pengobatan krioglobulinemia campuran dengan glukokortikoid dimulai dengan pemberian dosis sangat tinggi (1 g metilprednisolon) intravena selama 3 hari, diikuti dengan transisi ke pemberian prednisolon oral sebesar 1 mg/kg berat badan per hari selama 4 minggu, setelah itu dosis obat dikurangi secara bertahap menjadi dosis pemeliharaan, yang dipertahankan selama beberapa bulan. Siklofosfamid diresepkan dengan dosis 2 mg/kg berat badan per hari selama minimal 4 bulan atau sebagai terapi denyut nadi sebesar 800-1000 mg intravena dengan interval 3-4 minggu sampai sindrom nefritik atau nefrotik akut mereda. Dosis siklofosfamid bergantung pada keadaan fungsi ginjal: jika kadar kreatinin dalam darah lebih dari 450 μmol/l, dikurangi hingga 50%.
• Plasmaferesis atau krioferesis dilakukan 3 kali seminggu selama 2-3 minggu hanya dalam kombinasi dengan terapi imunosupresif aktif, yang membantu menghindari perkembangan sindrom rebound, yang mungkin terjadi setelah penghentian prosedur karena peningkatan kriokrit.

Saat ini, pendekatan terhadap pengobatan vaskulitis krioglobulinemik, termasuk glomerulonefritis, telah berubah, yang difasilitasi oleh identifikasi hubungan antara krioglobulinemia dan infeksi HCV. Dipercayai bahwa pengobatan etiotropik krioglobulinemia campuran, yang ditujukan untuk pemberantasan virus, akan menyebabkan hilangnya krioglobulinemia dan manifestasi klinis vaskulitis yang disebabkan olehnya. Untuk tujuan ini, dianjurkan untuk meresepkan obat alfa-interferon sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan ribavirin. Sebaiknya, pengobatan jangka panjang (selama 12 bulan) dengan obat alfa-interferon dengan dosis 5 juta IU setiap hari dalam kombinasi dengan ribavirin (1000-1200 mg/hari).

Sejumlah penelitian tentang efektivitas obat antivirus dalam vaskulitis krioglobulinemia terkait HCV telah menunjukkan bahwa obat tersebut memperbaiki jalannya proses kulit, menyebabkan eliminasi penanda HCV, penurunan tingkat kriokrit dan peningkatan CH-50, tetapi tidak memengaruhi aktivitas glomerulonefritis dan tidak mencegah perkembangannya.

Selain itu, efek positifnya hanya berlangsung sebentar. Penghentian terapi mengakibatkan kambuhnya viremia dan disertai dengan frekuensi eksaserbasi vaskulitis krioglobulinemik yang tinggi dalam 3-6 bulan berikutnya. Dalam hal ini, terapi antivirus direkomendasikan untuk pasien dengan nefritis krioglobulinemik terkait HCV dengan sindrom urin berat tanpa disfungsi ginjal atau dengan tanda-tanda awal gagal ginjal. Pasien dengan nefritis krioglobulinemik terkait HCV aktif, yang dimanifestasikan oleh sindrom nefritik atau nefrotik akut dan gagal ginjal yang meningkat dengan cepat, diindikasikan untuk glukokortikoid dan obat sitostatik dalam kombinasi dengan plasmaferesis.

Ramalan cuaca

Ada 2 kelompok kriteria prognostik untuk glomerulonefritis krioglobulinemik yang terkait dengan virus hepatitis C: klinis dan morfologis.

• Faktor klinis yang menyebabkan prognosis krioglobulinemia campuran tidak baik antara lain usia di atas 50 tahun, jenis kelamin laki-laki, kombinasi infeksi HBV dan HCV, tanda-tanda replikasi virus, sirosis hati, purpura kulit berulang, hipertensi arteri, konsentrasi kreatinin darah lebih dari 130 μmol/l pada awal penyakit, hipokomplementemia, kadar kriokrit lebih dari 10%.
• Tanda-tanda morfologi nefritis seperti trombus intrakapiler, infiltrasi monosit parah pada glomerulus, dan vaskulitis akut pada arteri intrarenal dikaitkan dengan prognosis krioglobulinemia campuran yang tidak menguntungkan.

[ 30 ], [ 31 ]