Sindrom ovarium polikistik

Sindrom ovarium polikistik adalah patologi heterogen multifaktor yang ditandai dengan penyimpangan dalam siklus menstruasi, anovulasi kronis, hiperandrogenia, perubahan ovarium kistik dan ketidaksuburan. Sindrom ovarium polikistik ditandai dengan obesitas sedang, bulanan tidak teratur atau amenore dan gejala kelebihan androgen (hirsutisme, jerawat). Biasanya ovarium mengandung banyak kista. Diagnosis didasarkan pada tes kehamilan, kadar hormon dan pemeriksaan untuk menyingkirkan tumor virilisasi. Pengobatannya simtomatik.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Epidemiologi

Frekuensi sindrom ovarium polikistik antara wanita usia subur adalah 8-15%, di antara penyebab infertilitas 20-22%, di antara wanita dengan infertilitas endokrin - 50-60%.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Penyebab polycystic Ovary Syndrome

Polycystic ovary syndrome adalah patologi endokrin umum dari sistem reproduksi, terjadi pada 5-10% pasien; ditandai dengan adanya anovulasi dan kelebihan androgen dari etiologi yang tidak jelas. Ovarium bisa berukuran normal atau membesar, dengan kapsul yang halus dan menebal. Sebagai aturan, ovarium mengandung banyak sikat folikel berukuran kecil 26 mm; Terkadang ada kista besar yang mengandung sel atretik. Kenaikan kadar estrogen dicatat, yang menyebabkan peningkatan risiko hiperplasia endometrium dan, akhirnya, kanker endometrium. Seringkali terjadi peningkatan kadar androgen, yang meningkatkan risiko sindrom metabolik dan hirsutisme.

[13]

Patogenesis

Wanita dengan sindrom ovarium polikistik (PCOS) memiliki kelainan pada metabolisme androgen dan estrogen, sintesis androgen yang rusak. Penyakit ini disertai dengan konsentrasi tinggi dalam serum hormon androgen, seperti testosteron, androstenedion, dehydroepiandrosterone sulfate dan (DHEA-S). Namun, tingkat androgen normal terkadang bisa ditentukan.

PCOS juga terkait dengan resistensi insulin, hiperinsulinemia dan obesitas. Hiperinsulinemia juga dapat menyebabkan penekanan sintesis SHBG, yang pada gilirannya dapat meningkatkan tanda androgenisme.

Selain itu, resistensi insulin pada sindrom ovarium polikistik dikaitkan dengan adiponektin, hormon yang disekresikan oleh adiposit, yang mengatur metabolisme lipid dan kadar glukosa darah.

Kadar androgen yang meningkat diikuti oleh peningkatan efek stimulasi hormon luteinizing (LH), yang disekresikan oleh kelenjar pituitari anterior, yang menyebabkan peningkatan aliran sel ovarium. Sel-sel ini, pada gilirannya, meningkatkan sintesis androgen (testosteron, androstenedion). Karena tingkat follicle-stimulating hormone (FSH) yang diturunkan dalam kaitannya dengan LH, sel ovarium granular tidak dapat menyebabkan aromatisasi androgen dalam estrogen, yang menyebabkan penurunan tingkat estrogen dan anovulasi berikutnya. 

Beberapa bukti menunjukkan bahwa pasien memiliki kelainan fungsional sitokrom P450c17, 17-hidroksilase, yang menghambat biosintesis androgen.

Sindrom ovarium polikistik adalah sindrom genetik heterogen. Studi tentang anggota keluarga dengan PCOS membuktikan autosomal dominant inheritance. Hubungan genetik antara PCOS dan obesitas baru-baru ini dikonfirmasi. Gen varian FTO (rs9939609, yang menjadi predisposisi obesitas umum) secara signifikan berhubungan dengan kerentanan terhadap polimorfisme pengembangan SPKYa.Byli diidentifikasi lokus 2p16 (2p16.3, 2p21 dan 9q33.3), yang berhubungan dengan sindrom ovarium polikistik, serta gen yang mengkode reseptor hormon luteinizing (LH) dan chorionic gonadotropin (HG).

[14], [15], [16], [17], [18]

Gejala polycystic Ovary Syndrome

Gejala sindrom ovarium polikistik muncul saat pubertas, manifestasinya menurun seiring berjalannya waktu. Adanya menstruasi teratur untuk beberapa saat setelah menarche tidak termasuk diagnosis sindrom ovarium polikistik. Selama pemeriksaan, biasanya ada lendir serviks yang melimpah (ini mencerminkan kadar estrogen tinggi). Diagnosis sindrom ovarium polikistik dapat dicurigai jika seorang wanita memiliki setidaknya dua gejala khas (obesitas sedang, hirsutisme, menstruasi tidak teratur atau amenore).

Kombinasi paling umum dari gejala klinis berikut:

• pelanggaran siklus menstruasi (oligomenore, perdarahan uterus disfungsional, amenore sekunder);
• anovulasi;
• ketidaksuburan;
• girsutizm;
• pelanggaran metabolisme lemak (obesitas dan sindrom metabolik);
• diabetes;
• sindrom apnea tidur obstruktif.

Formulir

Secara konvensional, bentuk sindrom ovarium polikistik berikut dapat dibedakan:

• genesis sentral;
• asal adrenal;
• asal usul ovarium

[19], [20], [21], [22]

Diagnostik polycystic Ovary Syndrome

Diagnosis didasarkan pada pengecualian kehamilan (tes kehamilan), serta studi estradiol, FSH, TSH dan prolaktin dalam serum. Diagnosis dikonfirmasi dengan ultrasonografi, yang menunjukkan lebih dari 10 folikel di ovarium; Biasanya folikel terjadi di pinggiran dan menyerupai seutas mutiara. Jika ada folikel di ovarium dan hirsutisme, maka perlu untuk menentukan kadar testosteron dan DHEAS. Tingkat patologis dievaluasi seperti pada amenore.

[23], [24], [25], [26], [27], [28]

Anamnesis dan pemeriksaan fisik

Melaksanakan pengumpulan anamnesis dengan seksama, faktor keturunan perkembangan sindrom ovarium polikistik terungkap. Pada pemeriksaan, indeks massa tubuh dan rasio lingkar pinggang pada lingkar pinggul (dalam norma ≤ 0,8) dihitung untuk diagnosis kelebihan berat badan dan obesitas.

Sindrom ovarium polikistik ditandai dengan polimorfisme tanda klinis dan laboratorium.

[29], [30]

Metode khusus untuk diagnosis sindrom ovarium polikistik

Pastikan untuk melakukan pemeriksaan hormonal pada hari 3-5 reaksi menstruasi: dalam darah tentukan tingkat LH, FSH, prolaktin, testosteron, adrenal androgen - DHEAS, 17-hydroxyprogesterone. Sindrom ovarium polikistik ditandai dengan indeks LH / FSH -> 2,5-3 yang tinggi (karena peningkatan kadar LH) dan hiperandrogenisme.

Dalam rangka untuk memperjelas sumber hiperandrogenisme tes stimulasi ACTH dilakukan untuk diagnosis diferensial dengan hiperandrogenisme disebabkan oleh mutasi gen yang enzim 21-hidroksilase dalam kelenjar adrenal (diagnosis terhapus dan bentuk laten sindrom adrenogenital). Teknik: di 9:00 hasil pengambilan sampel darah dari vena cubiti, maka intramuskular disuntikkan 1 mg depot obat sinakten setelah 9 h - diulang pengambilan sampel darah. Dalam kedua bagian, konsentrasi kortisol darah dan 17 oksiprogesterona lanjut formula khusus dihitung nilai koefisien yang seharusnya tidak melebihi 0.069. Dalam kasus ini, sampel adalah negatif dan perempuan (atau laki-laki) tidak gen mutasi 21-hidroksilase asli.

Sampel dengan diphenin digunakan untuk mendeteksi bentuk ovarium polikistik sentral dan kemungkinan pengobatan dengan obat neurotransmiter. Teknik sampel: konsentrasi awal LH dan testosteron ditentukan dalam darah, kemudian diphenine diminum 1 tablet 3 kali sehari selama 3 hari, setelah itu konsentrasi hormon yang sama ini berulang kali ditentukan dalam darah. Sampel dianggap positif jika kadar LH dan testosteron menurun.

• Tentukan diperbesar layar ovarium (10 cm USG genital ³ atau lebih), pluralitas diameter folikel dan 9 mm, pemadatan ovarium stroma, kapsul penebalan.

• Selain itu, jika dicurigai adanya resistensi insulin, tes toleransi glukosa dilakukan untuk mengetahui kadar insulin dan glukosa sebelum dan sesudah beban.
• Jika dugaan genesis adrenal dari sindrom ovarium polikistik dianjurkan, konseling genetik dan genotipe HLA direkomendasikan.
• Histerosalpingografi.
• Laparoskopi.
• Penilaian kesuburan sperma pasangan.

Pada bulan November 2015, American Association of Clinical Endocrinology (AACE), American College of Endocrinology (ACE) dan Society for Study of Androgen Reduction and PCOS (AES) merilis rekomendasi baru dalam diagnosis PCOS. Rekomendasi ini adalah:

1. Kriteria diagnostik PCOS harus mencakup satu dari tiga kriteria berikut: anovulasi kronis, hyperandrogenisme klinis dan polikistik ovarium polikistik.
2. Selain temuan klinis, tingkat hormon 17-hydroxyprogesterone dan antimuler dalam serum harus ditentukan untuk diagnosis PCOS.
3. Analisis kadar testosteron bebas lebih sensitif untuk menentukan kelebihan androgen dibandingkan dengan kadar total testosteron.

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding dilakukan dengan penyakit lain, di mana gangguan siklus haid, hiperandrogenisme dan infertilitas juga diamati: sindrom adrenogenital, tumor adrenal dan ovarium, dan sindrom Itenko-Cushing.

[31], [32], [33]

Pengobatan polycystic Ovary Syndrome

Wanita yang telah mengamati siklus anovulasi menstruasi (atau sejarah tidak ada haid tidak teratur dan tidak ada tanda-tanda produksi progesteron) dengan tidak adanya hirsutisme dan keengganan untuk hamil, diberikan progestin intermiten (misalnya medroksiprogesteron 5-10 mg oral sekali sehari selama 10 14 hari setiap bulan selama 12 bulan) atau kontrasepsi oral untuk mengurangi risiko hiperplasia endometrium dan kanker, dan mengurangi tingkat androgen yang beredar.

Wanita yang memiliki sindrom ovarium polikistik dengan siklus anovulasi, dengan hirsutisme dan yang tidak merencanakan kehamilan, pengobatan ditujukan untuk mengurangi hirsutisme dan mengatur kadar testosteron dan DHEAS dalam serum. Wanita yang ingin hamil dirawat karena infertilitas.

Pengobatan infertilitas pada sindrom ovarium polikistik dilakukan dalam 2 tahap:

• Tahap pertama - persiapan;
• Tahap kedua adalah stimulasi ovulasi.

Terapi pada tahap persiapan tergantung pada bentuk klinis dan patogenik dari sindrom ovarium polikistik.

• Dalam sindrom ovarium polikistik dan obesitas, penunjukan obat-obatan yang berkontribusi untuk mengurangi resistensi insulin ditunjukkan: obat pilihan, metformin, diberikan secara oral 500 mg 3 kali sehari selama 3-6 bulan.
• Dalam bentuk ovarium dari sindrom ovarium polikistik dan LH tingkat tinggi, obat-obatan yang mengurangi sensitivitas sistem hipotalamus-hipofisis untuk menyelesaikan penekanan fungsi ovarium (tingkat estradiol dalam serum <70 pmol / l) digunakan:
  • Semprotan buserelin, 150 mcg di setiap lubang hidung 3 kali sehari dari hari ke 21 atau ke 2 dari siklus menstruasi, tentu saja 1-3 bulan, atau
  • Depot Buserelin di / m 3,75 mg sekali setiap 28 hari dari hari ke 21 atau ke 2 dari siklus menstruasi, kursus 1-3 bulan, atau
  • leuprorelin n / c 3,75 mg 1 kali per 28 hari dari hari ke 21 atau ke 2 dari siklus menstruasi, 1-3 bulan, atau
  • tryptorelin n / k 3.75 mg sekali dalam 28 hari atau 0,1 mg sekali sehari dari hari ke 21 atau ke 2 dari siklus menstruasi, tentu saja 1-3 bulan.

Tidak penting pada hari mana siklus ke-21 atau ke-2 untuk menunjuk agonis GnRH, namun penunjukan dari hari ke 21 lebih baik, karena dalam kasus ini tidak ada kista ovarium yang terbentuk. Bila diberikan dari hari ke-2 siklus, fase aktivasi sebelum fase penekanan dalam mekanisme aksi agonis GnRH bertepatan dengan fase folikuler siklus dan dapat menyebabkan pembentukan kista ovarium.

Persiapan alternatif:

• etinil estradiol / dienog intraperitoneal 30 μg / 2 mg sekali sehari dari hari ke 5 sampai 25 hari siklus menstruasi, kursus 3-6 bulan atau
• etinil estradiol / cyproterone acetate dalam 35 μg / 2 mg sekali sehari dari hari ke 5 sampai 25 hari siklus menstruasi, kursus 3-6 bulan.
• Dengan bentuk adrenal dari sindrom ovarium polikistik, penunjukan obat glukokortikoid ditunjukkan:
  • Dexamethasone dalam 0,25-1 mg sekali sehari, kursus 3-6 bulan, atau
  • methylprednisolone di dalam 2-8 mg sekali sehari, kursus 3-6 bulan, atau
  • prednisolon 2,5-10 mg sekali sehari, berlangsung 3-6 bulan.
• Dengan bentuk sentral dari sindrom ovarium polikistik, antikonvulsan digunakan:
  • diphenin 1 tablet 1-2 kali sehari;
  • karbamazepin oral dengan 100 mg 2 kali sehari, tentu saja 3-6 bulan.

Pada tahap kedua, ovulasi dirangsang.

Pilihan persiapan dan regimen untuk administrasi mereka ditentukan dengan mempertimbangkan data klinis dan laboratorium. Selama induksi ovulasi, ultrasound menyeluruh dan pemantauan hormonal siklus stimulasi dilakukan.

Tidak dapat dilakukan untuk melakukan induksi ovulasi dengan pengobatan tanpa pemantauan ultrasound. Adalah tidak tepat untuk memulai induksi ovulasi dengan formasi kistik di ovarium> berdiameter 15 mm dan ketebalan endometrium> 5 mm.

Induksi ovulasi dengan clomiphene diindikasikan untuk sejarah panjang penyakit pada wanita muda dengan tingkat estrogen yang cukup (serum estradiol <150 pmol / L) dan tingkat LH yang rendah (> 15 IU / L).

Clomiphene diberikan secara oral 100 mg sekali sehari dari hari ke 5 sampai hari ke 9 dari siklus menstruasi pada waktu yang sama.

Ultrasound kontrol dilakukan pada hari ke 10 dari siklus, diameter folikel dominan dan ketebalan endometrium dievaluasi. Pemeriksaan dilakukan setiap hari, dalam periode menstruasi, setiap hari. Tidak masalah pada hari siklus, tapi ukuran folikel utama: jika diameternya lebih dari 16 mm, maka perlu dilakukan ultrasound setiap hari sampai mencapai ukuran 20 mm.

Regimen pengobatan alternatif (dengan efek antiestrogenik yang diucapkan):

Skema 1:

• clomiphene di dalam 100 mg sekali sehari dari hari ke 5 sampai 9 hari siklus menstruasi pada waktu yang sama hari +
• etinil estradiol (EE) secara oral 50 μg dua kali sehari dari tanggal 10 sampai 15 hari siklus menstruasi atau
• Estradiol dalam 2 mg dua kali sehari dari tanggal 10 sampai 15 hari siklus menstruasi.

Skema 2:

• clomiphene di dalam 100 mg sekali sehari dari hari ke 3 sampai 7 hari siklus menstruasi pada waktu yang sama hari +
• menotropin di / m 75-150 IU sekali sehari pada waktu yang sama dari hari ke 7 sampai 8 hari dari siklus menstruasi atau
• folitropin alfa IM 75-150 IU sekali sehari pada waktu yang sama dari hari ke 7 sampai 8 hari siklus haid.

Induksi ovulasi clomiphene dengan sitrat tidak ditunjukkan pada situasi berikut:

• ketika hipoestrogenia (kadar serum estradiol <150 pmol / l);
• Setelah persiapan awal oleh agonis GnRH (hipoestrogenia berkembang sebagai akibat dari penurunan sensitivitas sistem hipotalamus-hipofisis-ovarium);
• pada wanita usia reproduktif senior, dengan riwayat penyakit yang panjang dan tingkat LH yang tinggi dalam serum darah (> 15 IU / L). Tidak disarankan untuk meningkatkan dosis klomifen sampai 150 mg / hari dengan rangsangan stimulasi berulang, karena efek antiestrogenik perifer negatif meningkat.

Jangan merekomendasikan lebih dari 3 kursus stimulasi dengan clomiphene; Jika pengobatan tidak efektif, gonadotropin harus digunakan.

Stimulasi ovulasi oleh gonadotropin ditunjukkan dengan tidak adanya folliculogenesis yang adekuat setelah stimulasi dengan clomiphene, dengan adanya efek anti-estrogenik periferal yang diucapkan, saturasi estrogen tidak mencukupi. Hal ini dapat dilakukan baik pada pasien muda maupun pada usia reproduksi akhir.

Obat pilihan:

• Menotropin dalam / m 150-225 IU sekali sehari dari 3-5 hari siklus menstruasi pada saat bersamaan, kursus 7-15 hari atau
• urofollitropin di / m 150-225 IU sekali sehari dari hari 3-5 siklus menstruasi pada saat bersamaan, kursusnya 7-15 hari.

Obat alternatif (dengan risiko tinggi sindrom hiperstimulasi ovarium):

• follitropin alfa / m 100-150 IU 1 kali per hari dengan siklus menstruasi 3-5 hari dalam waktu yang sama, tingkat 7-15 sut.Induktsiya ovulasi dengan gonadotropin menggunakan GnRH analog ditunjukkan dengan adanya sindrom ovarium polikistik dengan tinggi tingkat LH dalam serum darah (> 15 IU / l).

Obat pilihan:

• Buserelin dalam bentuk semprotan 150 mcg di setiap lubang hidung 3 kali sehari dari hari ke 21 dari siklus menstruasi atau
• depot buserelin di / m 3,75 mg sekali pada hari ke 21 dari siklus menstruasi;
• leuprorelin n / k 3,75 mg sekali pada hari ke 21 dari siklus menstruasi;
• tryptorelin n / k 3.75 mg sekali pada hari ke 21 dari siklus menstruasi atau 0,1 mg sekali sehari dari hari ke 21 dari siklus menstruasi +
• Menotropinum m / m 225-300 IU sekali sehari dari hari ke 2-3 dari siklus menstruasi berikutnya pada saat bersamaan.

Obat alternatif (dengan risiko tinggi sindrom hiperstimulasi ovarium):

• Menotropin dalam / m 150-225 IU sekali sehari dari 2-3 hari siklus menstruasi pada saat bersamaan atau
• folitropin alfa v / m 150-225 IU sekali sehari dari hari ke 2 sampai 3 hari dari siklus haid pada saat bersamaan +
• ganirelix n / k 0,25 mg sekali sehari, dimulai dari hari ke 5-7 gonadotropin (saat mencapai ukuran folikel dominan 13-14 mm);
• cetrorelix n / k 0,25 mg sekali sehari, dimulai dengan penggunaan gonadotropin 5-7 hari (saat mencapai ukuran folikel dominan 13-14 mm).

Induksi ovulasi pada pasien usia reproduksi akhir (dengan respons ovarium lemah terhadap obat gonadotropik).

Obat pilihan:

• menotropin di / m 225 IU sekali sehari dari hari 3-5 siklus menstruasi pada waktu bersamaan +
• tryptorelin n / k 0,1 mg sekali sehari dari hari ke 2 dari siklus menstruasi.

Persiapan alternatif:

• tryptorelin n / k 0,1 mg sekali sehari dari hari ke 2 dari siklus menstruasi +
• folitropin alfa v / m 200-225 IU sekali sehari dari 3-5 hari siklus haid pada saat bersamaan.

Dalam semua skema dengan penggunaan gonadotropin, kecukupan dosis yang terakhir diperkirakan oleh dinamika pertumbuhan folikel (pada tingkat 2 mm / hari). Dengan pertumbuhan folikel yang lambat, dosis meningkat sebesar 75 IU, dengan pertumbuhan yang terlalu cepat menurun hingga 75 IU.

Dalam semua skema, dengan adanya folikel dewasa berukuran 18-20 mm, ketebalan endometrium tidak kurang dari 8 mm, terapi dihentikan dan IM chorionic gonadotropin diberikan 10.000 unit sekali.

Setelah ovulasi terbentuk, fase luteal dari siklus ini didukung.

Obat pilihan:

• dydrogesterone oral 10 mg 1-3 kali sehari, tentu saja 10-12 hari atau
• progesteron di dalam 100 mg 2-3 kali sehari, atau di dalam vagina 100 mg 2-3 kali sehari, atau dalam / m 250 mg sekali sehari, tentu saja 10-12 hari. Obat alternatif (jika tidak ada gejala hiperstimulasi ovarium):
• gonadotropin chorionic di / m 1500-2500 unit 1 kali per hari selama 3,5 dan 7 hari fase luteal.

Obat lain yang digunakan dalam pengobatan PCOS:

• Antiandrogen (misalnya spironolakton, leuprolida, finasterida).
• Obat pengurang gula (misalnya, metformin, insulin).
• Modulator selektif reseptor estrogen (misalnya klomifen sitrat).
• Obat untuk pengobatan jerawat (misalnya benzoyl peroxide, krim tretinoin (0,02-0,1%) / gel (0,01-0,1%) / larutan (0,05%), krim adapalen (0,1% ) / gel (0,1%, 0,3%) / larutan (0,1%), eritromisin 2%, klindamisin 1%, natrium Sulfametaldida 10%).

Efek samping pengobatan

Ketika clomiphene digunakan, sebagian besar pasien mengembangkan efek anti-estrogenik perifer, yang terdiri dari pertumbuhan pertumbuhan endometrium dari pertumbuhan folikel dan mengurangi jumlah lendir serviks. Pada penggunaan gonadotropin, gonadotropin menopause terutama manusia (menotropiny) dapat mengembangkan sindrom hiperstimulasi ovarium (OHSS), dengan menggunakan rekombinan FSH (follitropin alfa), risiko ovarium sindrom hiperstimulasi kurang. Bila menggunakan skema yang melibatkan GnRH agonis (triptorelin, buserelin, leuprorelin), risiko sindrom hiperstimulasi ovarium meningkat, dan penggunaan agonis GnRH dapat menyebabkan gejala defisiensi estrogen - hot flashes, kulit kering dan selaput lendir.

Ramalan cuaca

Efektivitas pengobatan infertilitas pada sindrom ovarium polikistik bergantung pada gambaran klinis dan hormonal perjalanan penyakit, usia wanita, kecukupan terapi persiapan, ketepatan pemilihan skema untuk induksi ovulasi.

Pada 30% wanita muda dengan riwayat penyakit yang pendek, adalah mungkin untuk mencapai kehamilan setelah pra-perawatan tanpa induksi ovulasi.

Efektivitas stimulasi ovulasi dengan clomiphene tidak melebihi 30% per wanita, 40% pasien dengan sindrom ovarium polikistik resisten clomiphene.

Penggunaan menotropin dan urofollitropin memungkinkan kehamilan dicapai pada 45-50% wanita, namun obat ini meningkatkan risiko sindrom hiperstimulasi ovarium.

Skema yang paling efektif adalah penggunaan agonis GnRH, yang memungkinkan untuk menghindari puncak LH "parasit": sampai 60% kehamilan per 1 wanita. Namun, bila menggunakan obat ini, risiko komplikasi tertinggi dicatat - sindrom hiperstimulasi ovarium yang parah, kehamilan multipel. Penggunaan antagonis GnRH tidak kalah efektifnya, namun tidak dikaitkan dengan risiko sindrom hiperstimulasi ovarium yang tinggi.

[34]