Hemokromatosis

Hemokromatosis ( sirosis hati , diabetes perunggu) adalah penyakit keturunan yang ditandai dengan peningkatan penyerapan zat besi di usus dan pengendapan di organ dan jaringan pigmen yang mengandung zat besi (terutama dalam bentuk hemosiderin) dengan perkembangan fibrosis. Selain hemokromatosis herediter (idiopatik, primer), ada juga hemokromatosis sekunder, yang berkembang dengan latar belakang penyakit tertentu.

Penyakit ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1886 sebagai diabetes perunggu. Hemokromatosis herediter adalah gangguan metabolisme autosomal resesif di mana terjadi peningkatan penyerapan zat besi di usus selama bertahun-tahun. Jumlah kelebihan zat besi terakumulasi dalam jaringan, yang dapat mencapai 20-60 g. Jika 5 mg zat besi yang dikonsumsi dengan makanan disimpan setiap hari di jaringan, maka akan memakan waktu sekitar 28 tahun untuk mengumpulkan 50 g.

[1], [2], [3]

Penyebab hemokromatosis

Saat ini, peran faktor genetik dalam perkembangan hemokromatosis idiopatik telah terbukti. Prevalensi gen untuk hemokromatosis herediter (terlokalisasi pada lengan pendek kromosom VI dan terkait erat dengan wilayah antigen sistem histokompatibilitas HLA) adalah 0,03-0,07% dengan frekuensi heterozigositas pada populasi Eropa sekitar 10%. Hemokromatosis berkembang dalam 3-5 kasus per 1000 pembawa gen hemokromatosis herediter dan ditransmisikan secara resesif autosomal. Hubungan telah dibuat antara hemokromatosis herediter - cacat enzim bawaan yang menyebabkan akumulasi zat besi di organ internal, dan antigen histokompatibilitas sistem HLA-A3, B7, B14, A11.

Mekanisme genetik molekuler hemokromatosis

Sheldon, dalam monografi klasiknya, menggambarkan hemokromatosis idiopatik sebagai kelainan metabolisme bawaan. Penemuan hubungan genetik hemokromatosis dengan antigen HLA memungkinkan untuk menetapkan bahwa pewarisan terjadi secara resesif autosomal dan bahwa gen tersebut terletak pada kromosom 6. Di antara populasi kulit putih, frekuensi homozigositas (penyakit) adalah 0,3%, frekuensi pengangkutan heterozigot adalah 8-10%.

Tautan genetik dengan HLA-A stabil, tingkat rekombinasi adalah 0,01 (1%). Oleh karena itu, pada awalnya dicari gen yang rusak yang mengatur penyerapan zat besi di area gen HLA-A, tetapi tidak ditemukan di sana. Metode genetika molekuler telah memungkinkan untuk memperoleh daerah DNA yang terletak lebih dekat dengan telomer dan untuk mengungkapkan penanda polimorfik baru. Kajian ketidakseimbangan linkage menggunakan penanda tersebut menunjukkan adanya hubungan hemokromatosis dengan D ₆ S ₁₀₅  dan D ₆ S ₁₂₆₀. Studi lebih lanjut ke arah ini dan analisis haplotipe menunjukkan bahwa gen tersebut terletak antara D ₆ S ₂₂₃₈  dan D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabasa dari HLA-A menuju telomer. Pencarian yang cermat di wilayah 250 kilobase yang terletak di antara penanda ini mengungkapkan gen baru, yang disebut HLA-H. Mutasi gen ini (Cis282Tyr) terjadi pada kromosom pasien dengan hemokromatosis pada 85% kasus, sedangkan pada kromosom kontrol frekuensinya adalah 3%. 83% pasien dengan hemochromatosis adalah homozigot untuk mutasi ini.

Gen hemokromatosis diduga homolog dengan HLA, dan mutasi tampaknya mempengaruhi wilayah yang penting secara fungsional. Namun demikian, protein yang dikodekan oleh gen ini masih harus dipelajari, perannya dalam metabolisme besi, dan dengan demikian untuk mengkonfirmasi bahwa gen ini adalah gen untuk hemokromatosis. Sebelumnya, hubungan antara antigen HLA dan metabolisme besi hanya dibuktikan pada tikus dengan defisiensi beta _2- mikroglobulin, di mana besi terakumulasi dengan mekanisme yang tidak diketahui di organ parenkim.

Penelitian telah menunjukkan bahwa pada sekitar 50 % kasus, kromosom dengan gen yang menyebabkan hemochromatosis cacat berisi set yang sama alel penanda antara HLA-A dan D ₆ S1 ₂ 60, yang jarang ditemukan pada orang tanpa hemochromatosis. Itu dinamai haplotipe generik. Hal ini diyakini sebagai haplotipe orang pertama yang mengembangkan hemochromatosis dan mengandung gen bermutasi yang baru-baru ini dijelaskan. Perbandingan haplotipe dengan tingkat akumulasi besi menunjukkan bahwa haplotipe generik dikombinasikan dengan deposisi besi berlebih yang lebih berat. Selain itu, hasil penentuan kadar zat besi menunjukkan bahwa heterozigot dapat dilindungi dari defisiensi zat besi. Ini dapat memberikan kelangsungan hidup yang lebih besar dan menjelaskan mengapa hemochromatosis adalah salah satu penyakit paling umum yang terkait dengan mutasi gen tunggal.

Karena hemokromatosis terkait erat dengan antigen HLA, serotipenya penting untuk deteksi dini (sebelum akumulasi besi) hemokromatosis pada saudara kandung pasien. Namun, di masa depan, analisis mutasi gen hemokromatosis akan menggantikan penelitian ini.

• heterozigot

Seperempat heterozigot menunjukkan sedikit peningkatan besi serum, tetapi tidak ada akumulasi besi berlebih atau kerusakan jaringan. Namun, hal ini dapat terjadi jika heterozigot juga menderita penyakit lain yang disertai gangguan metabolisme zat besi, misalnya anemia hemolitik.

[4], [5], [6], [7]

Patogenesis

Sampai saat ini, tidak ada kelainan struktural feritin atau transferin yang telah diidentifikasi pada hemokromatosis herediter. Namun, pelanggaran proses pemblokiran reseptor transferin di duodenum (tetapi tidak di hati) telah terjadi. Gen yang rusak terletak pada kromosom 6, yang memungkinkan untuk mengecualikan cacat utama pada subunit feritin yang diekspresikan oleh gen yang terletak pada kromosom 11 (subunit H) dan 19 (subunit L), transferin dan reseptornya yang diekspresikan oleh gen pada kromosom 3, dan protein pengatur, gen yang terlokalisasi pada kromosom 9. Jika terbukti bahwa gen yang terletak pada kromosom 6 bertanggung jawab atas terjadinya hemokromatosis, deskripsi protein yang dikodekan olehnya akan memungkinkan pandangan baru pada pengaturan metabolisme besi.

Pada hemokromatosis idiopatik, defek fungsional utama adalah disregulasi pengambilan besi oleh sel-sel mukosa gastrointestinal, yang menyebabkan penyerapan besi tidak terbatas, diikuti oleh deposisi berlebihan pigmen hemosiderin yang mengandung besi di hati, pankreas, jantung, testis. Dan organ lain (tidak ada "pembatasan penyerapan"). Ini menyebabkan kematian elemen aktif secara fungsional dan perkembangan proses sklerotik. Ada gejala klinis sirosis hati, diabetes mellitus, kardiomiopati metabolik.

Tubuh orang sehat mengandung 3-4 g zat besi, dengan hemochromatosis - 20-60 g Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa dengan hemochromatosis sekitar 10 mg zat besi diserap setiap hari, sedangkan pada orang dewasa yang sehat sekitar 1,5 mg (maksimal 2mg). Dengan demikian, sekitar 3 g kelebihan zat besi terakumulasi dalam tubuh pasien dengan hemochromatosis per tahun. Itulah sebabnya tanda-tanda klinis utama hemochromatosis muncul sekitar 7-10 tahun setelah timbulnya penyakit.

Hemokromatosis sekunder paling sering berkembang dengan sirosis hati, penyalahgunaan alkohol, dan nutrisi protein yang tidak memadai.

Dengan sirosis hati, sintesis transferin menurun, yang mengikat besi dalam darah dan mengirimkannya ke sumsum tulang (untuk eritropoiesis), ke jaringan (untuk aktivitas enzim respirasi jaringan) dan ke depot besi. Dengan kekurangan transferin, ada akumulasi zat besi yang tidak digunakan untuk metabolisme. Selain itu, dengan sirosis hati, sintesis feritin, yang merupakan bentuk depot besi, terganggu.

Penyalahgunaan alkohol menyebabkan peningkatan penyerapan zat besi di usus, yang berkontribusi pada timbulnya gejala hemokromatosis herediter atau kerusakan hati yang lebih cepat dan perkembangan bentuk sekunder penyakit.

Adanya anastomosis dalam sistem portal meningkatkan deposisi besi di hati.

Dengan anemia refrakter besi (sideroachrsistic) dan thalassemia mayor, zat besi yang diserap tidak digunakan, ternyata berlebihan dan disimpan di hati, miokardium, dan organ serta jaringan lain.

Patomorfologi hemokromatosis

Dimanapun besi disimpan, memicu reaksi jaringan dalam bentuk fibrosis.

Di  hati  pada tahap awal, hanya fibrosis zona portal dengan deposisi besi di hepatosit periportal dan, pada tingkat lebih rendah, di sel Kupffer yang dapat dicatat. Kemudian septa fibrosa mengelilingi kelompok lobulus dan nodus yang bentuknya tidak beraturan (gambar menyerupai  daun holly). Arsitektur hati sebagian dipertahankan, meskipun sebagai akibatnya, sirosis nodular besar berkembang. Perubahan lemak tidak seperti biasanya, kandungan glikogen dalam hepatosit normal.

Pasien dengan sirosis hati dengan area bebas besi berada pada peningkatan risiko mengembangkan karsinoma hepatoseluler.

Di  pankreas,  fibrosis dan degenerasi parenkim dengan deposit besi di sel asinar, makrofag, pulau Langerhans dan di jaringan fibrosa terdeteksi.

Perubahan yang nyata berkembang di otot  jantung,  di serat yang ada akumulasi pigmen yang mengandung zat besi. Degenerasi serat jarang terjadi, dan pengerasan arteri koroner sering diamati.

Deposit besi tidak dapat dideteksi di limpa, sumsum tulang dan epitel duodenum. Biasanya tidak ada  di otak  dan  jaringan saraf.

Atrofi epidermis dapat menyebabkan penipisan kulit yang signifikan  . Folikel rambut dan kelenjar sebaceous tidak diekspresikan. Peningkatan kandungan melanin di lapisan basal adalah karakteristik. Di epidermis, zat besi biasanya tidak ada, tetapi ditemukan di lapisan dalam, terutama di basal.

Deposisi besi dan fibrosis ditemukan  di kelenjar endokrin,  termasuk korteks adrenal, kelenjar hipofisis anterior, dan kelenjar tiroid.

Telurnya kecil dan teksturnya lembut. Mereka menunjukkan atrofi epitel embrionik tanpa deposisi besi, fibrosis interstisial, dan besi ditemukan di dinding kapiler.

• Tautan ke alkoholisme

Alkoholisme sering terjadi pada pasien dengan manifestasi klinis hemochromatosis, tetapi jarang pada kerabat dengan perjalanan penyakit tanpa gejala. Penyalahgunaan alkohol dapat mempercepat penumpukan zat besi pada individu dengan kecenderungan genetik untuk hemochromatosis. Pada pasien dengan hemochromatosis, konsumsi alkohol memperburuk kerusakan hati. Dalam percobaan dengan kerusakan hati alkoholik, penambahan zat besi ke makanan menyebabkan sirosis.

Gejala hemokromatosis

Kebanyakan pria menderita hemochromatosis (perbandingan pria dan wanita adalah 20: 1), gejala rinci hemochromatosis muncul pada usia 40-60 tahun. Rendahnya insiden penyakit pada wanita disebabkan oleh fakta bahwa wanita kehilangan zat besi melalui darah menstruasi dalam waktu 25-35 tahun. Kelebihan zat besi pada wanita dihilangkan selama menstruasi dan kehamilan. Pada wanita dengan hemokromatosis, menstruasi biasanya (tetapi tidak selalu) tidak ada atau sedikit, atau ada riwayat histerektomi atau pascamenopause yang berkepanjangan (bertahun-tahun). Pengamatan hemokromatosis familial dijelaskan, di mana menstruasi berlangsung pada 2 wanita yang berasal dari generasi yang berbeda. Hemokromatosis juvenil familial juga telah dijelaskan. Pada pria, gejala hemokromatosis muncul pada usia yang lebih muda dibandingkan pada wanita.

Hemochromatosis jarang didiagnosis pada pasien yang lebih muda dari 20 tahun, paling sering terdeteksi antara usia 40 dan 60 tahun. Pada anak-anak, penyakit hemokromatosis lebih akut dan dimanifestasikan oleh pigmentasi kulit, gangguan endokrin dan kerusakan jantung.

Gejala klasik hemokromatosis: lesu, apatis, pigmentasi kulit, pembesaran hati, penurunan aktivitas seksual, rambut rontok di area pertumbuhan rambut sekunder, sering diabetes mellitus.

Kemungkinan hemochromatosis harus dipertimbangkan dalam semua kasus hepatomegali asimtomatik pada pria dengan parameter biokimia fungsi hati yang hampir normal. Mengingat tingginya frekuensi heterozigot dalam populasi, kami percaya bahwa penyakit ini berkembang lebih sering daripada yang didiagnosis. Dari saat gejala pertama muncul hingga diagnosis ditegakkan, rata-rata 5-8 tahun berlalu.

Gejala utama hemokromatosis:

1. Pigmentasi kulit (melasma) diamati pada 52-94% pasien. Hal ini disebabkan oleh pengendapan pigmen bebas besi (melanin, lipofuscin) dan hemosiderin di epidermis. Tingkat keparahan pigmentasi tergantung pada durasi penyakit. Kulit memiliki warna berasap, perunggu, keabu-abuan, paling terlihat di area terbuka tubuh (wajah, tangan), di area yang sebelumnya berpigmen, di ketiak, di area genital.
2. Pembesaran hati  diamati pada 97% pasien pada stadium lanjut penyakit, hati padat, seringkali menyakitkan.

Pada 37% kasus, terdapat nyeri perut, biasanya tumpul, disertai nyeri pada hati. Namun, rasa sakitnya kadang-kadang begitu kuat sehingga menyerupai perut yang tajam dan dapat runtuh dan menyebabkan kematian mendadak. Mekanisme manifestasi klinis ini tidak jelas. Peran tertentu dikaitkan dengan pelepasan feritin dari hati, yang memiliki sifat vasoaktif.

Tanda-tanda kegagalan hepatoseluler biasanya tidak ada, dan asites jarang terjadi. Limpa dapat diraba, tetapi jarang mencapai ukuran yang signifikan. Pendarahan dari varises kerongkongan tidak umum.

Kanker hati primer berkembang  pada  15-30% pasien dengan sirosis. Ini dapat didiagnosis pada manifestasi klinis pertama penyakit, terutama pada pasien usia lanjut. Harus dicurigai bila kondisi pasien memburuk, disertai dengan pembesaran hati yang cepat, nyeri perut dan asites. Kemungkinan peningkatan kadar alfa-fetoprotein serum

4. Gangguan Endokrin.

Sekitar dua pertiga dari pasien mengembangkan manifestasi klinis diabetes, yang dapat diperumit oleh nefropati, neuropati, penyakit pembuluh darah perifer dan retinopati proliferatif. Pada beberapa pasien, diabetes mudah diobati; pada pasien lain, bahkan insulin dosis besar tidak berpengaruh. Perkembangan diabetes dapat dipromosikan oleh kecenderungan turun-temurun, sirosis hati, yang menyebabkan gangguan toleransi glukosa, kerusakan langsung pada pankreas oleh timbunan zat besi.

Pada sekitar dua pertiga pasien, terdapat disfungsi kelenjar pituitari dengan berbagai tingkat keparahan. Hal ini dapat disebabkan oleh deposisi besi di kelenjar hipofisis anterior dan tidak tergantung pada tingkat keparahan kerusakan hati atau tingkat gangguan metabolisme besi. Sel-sel yang memproduksi hormon gonadotropik dipengaruhi secara selektif, yang dimanifestasikan dalam penurunan kadar basal prolaktin dan hormon luteinisasi dalam serum dan penurunan respons terhadap pemberian asupan tiro dan gonadotropin dan klomifen. Ketidakcukupan fungsi gonadotropik kelenjar pituitari menyebabkan atrofi testis, impotensi, hilangnya libido, atrofi kulit dan rambut rontok di area pertumbuhan rambut sekunder. Tingkat testosteron dengan pengenalan gonadotropin meningkat, yang menunjukkan sensitivitas testis yang dipertahankan terhadap hormon-hormon ini.

Kurang umum adalah panhypopituitarism dengan hipotiroidisme dan insufisiensi adrenal.

5. Gagal jantung.

Kardiomiopati  disertai dengan pembesaran jantung, gangguan irama, dan perkembangan bertahap gagal jantung yang resisten terhadap pengobatan dengan glikosida jantung. 35% pasien dengan hemochromatosis meninggal karena gagal jantung kongestif.

Perubahan EKG pada saat diagnosis diamati pada 88% pasien dengan hemokromatosis herediter. Kadang-kadang, terutama pada pasien muda, penyakit ini pertama kali muncul sebagai tanda-tanda gagal jantung. Kerusakan jantung ditandai dengan kegagalan progresif bagian kanan, gangguan irama, dan kadang-kadang menyebabkan kematian mendadak. Ini mungkin menyerupai perikarditis konstriktif atau kardiomiopati. Jantung sering berbentuk bulat. "Hati besi" adalah hati yang lemah.

Disfungsi jantung terutama terkait dengan deposisi besi di miokardium dan sistem konduksi.

6. Sindrom malabsorpsi metabolik  disebabkan oleh disfungsi usus kecil dan pankreas karena pengendapan pigmen yang mengandung zat besi di organ-organ ini.
7. Artropati

Sekitar dua pertiga pasien mengalami artropati karakteristik yang mempengaruhi sendi metakarpofalangeal. Sendi pinggul dan pergelangan tangan juga dapat terpengaruh. Artropati mungkin merupakan manifestasi pertama dari hemokromatosis dan disebabkan oleh sinovitis akut yang disebabkan oleh pengendapan kristal kalsium pirofosfat. Pemeriksaan rontgen menunjukkan gambaran osteoartritis hipertrofik, kondrokalsinosis meniskus dan kartilago artikular.

Gejala hemochromatosis dapat memanifestasikan dirinya untuk waktu yang lama (15 tahun atau lebih), dengan perkembangan sirosis hati, harapan hidup tidak melebihi 10 tahun. Dengan hemokromatosis sekunder, harapan hidup lebih pendek.

[8], [9], [10], [11]

Formulir

1. Hemokromatosis herediter (idiopatik, primer).
2. Hemokromatosis sekunder, bentuk:
   1. Pasca transfusi (untuk anemia kronis, dalam pengobatan transfusi darah yang digunakan untuk waktu yang lama).
   2. Pencernaan (hemokromatosis suku Bantu Afrika karena asupan zat besi yang berlebihan dengan makanan dan air; sirosis hati alkoholik; mungkin penyakit Kashin-Beck, dll.).
   3. Metabolik (pelanggaran metabolisme zat besi pada talasemia B menengah, pada pasien dengan sirosis hati dengan perkembangan atau pengenaan anastomosis portocaval, dengan penyumbatan saluran pankreas, porfiria kulit, dll.).
   4. Asal campuran (talasemia mayor, beberapa jenis anemia dyserigropoietic - refraktori besi, sideroachrestic, sideroblastik).

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24],

Diagnostik hemokromatosis

• Data laboratorium untuk hemokromatosis

1. Hitung darah lengkap: tanda-tanda anemia (tidak pada semua pasien), peningkatan ESR.
2. Analisis urin umum: proteinuria sedang, urobilinuria, glukosuria dimungkinkan; ekskresi zat besi dalam urin meningkat menjadi 10-20 mg per hari (normanya hingga 2 mg / hari).
3. Tes darah biokimia: kadar zat besi serum lebih dari 37 mol / l, feritin serum lebih dari 200 mol / l, persentase saturasi transferin dengan zat besi lebih dari 50%, peningkatan ALT, gamma globulin, tes timol gangguan toleransi glukosa atau hiperglikemia.
4. Penurunan kadar darah 11-OCS, 17-OCS, natrium, klorida, hidrokortison, penurunan ekskresi urin harian 17-OCS, 17-KS, penurunan kadar hormon seks dalam darah dan urin.
5. Tusukan sternum: belang memiliki kandungan zat besi yang tinggi.
6. Dalam biopsi kulit - deposisi melanin yang berlebihan, dalam biopsi hati - deposisi hemosiderin, lipofuscin, gambaran sirosis hati mikronodular. Menurut data penelitian, kandungan zat besi di hati pada hemokromatosis primer meningkat hampir 40 kali lipat dari biasanya, dan 3-5 kali lipat pada hemokromatosis sekunder.
7. Tes desferal - berdasarkan kemampuan desferal untuk mengikat besi feritin dan hemosiderin dan mengeluarkannya dari tubuh. Tes dianggap positif jika, setelah pemberian intramuskular 0,5-1 g desferal per hari, lebih dari 2 mg zat besi diekskresikan dalam urin.
8. Serum F erritin

Feritin adalah protein seluler utama yang menyimpan zat besi. Biasanya, feritin serum mengandung sejumlah kecil zat besi, dan fungsinya tidak diketahui. Konsentrasinya sebanding dengan simpanan zat besi tubuh. Namun, ia memiliki nilai diagnostik hanya dengan kelebihan zat besi yang tidak rumit dan tidak memungkinkan untuk mendiagnosis tahap hemochromatosis pra-sirosis dengan andal. Nilai normal tidak mengecualikan akumulasi zat besi berlebih. Indikator ini dapat digunakan untuk memantau efektivitas pengobatan.

Dengan nekrosis hepatosit yang parah, kadar feritin serum meningkat karena pelepasannya dari sel hati. Selain itu, kadar feritin serum yang tinggi diamati pada beberapa kanker.

9. Biopsi hati tusukan

Biopsi tusukan hati adalah metode terbaik untuk memastikan diagnosis, dan juga memungkinkan Anda untuk menentukan tingkat keparahan fibrosis atau sirosis hati dan tingkat akumulasi zat besi. Jumlah zat besi dalam spesimen biopsi berkorelasi dengan total penyimpanan zat besi dalam tubuh. Biopsi tusukan bisa sulit dengan hati berserat padat, tetapi jika biopsi diperoleh, dapat mengungkapkan karakteristik sirosis pigmentasi.

Bagian hati diwarnai dengan reagen Perls. Tingkat akumulasi zat besi dinilai secara visual (dari 0 hingga 4+) tergantung pada persentase sel parenkim yang diwarnai (0-100%). Jumlah zat besi juga ditentukan dengan metode kimia. Jika tidak ada spesimen segar, Anda dapat memeriksa jaringan yang tertanam di blok parafin. Mengetahui kandungan zat besi (dalam mikrogram atau mikromol per 1 g berat kering), indeks besi hati dihitung (kandungan zat besi dalam mikromol per 1 g berat kering, dibagi dengan usia dalam tujuan). Pada penderita hemokromatosis, kandungan zat besi di hati tergantung pada usia. Telah ditunjukkan bahwa indeks besi hati memungkinkan untuk membedakan homozigot (indeks di atas 1,9) dari heterozigot (indeks di bawah 1,5) dan pasien dengan penyakit hati alkoholik. Baik heterozigot maupun pasien dengan penyakit hati alkoholik dapat mengalami peningkatan kadar feritin dan/atau persen rasa kenyang.

Dengan tidak adanya patologi lain (misalnya, kelebihan zat besi yang disebabkan oleh transfusi darah, alkoholisme, virus hepatitis C, penyakit darah), siderosis sedang dan berat (dari 3+ hingga 4+) menunjukkan hemochromatosis herediter. Untuk memastikan diagnosis, jumlah zat besi ditentukan dengan metode kimia dan indeks zat besi hati. Dalam kasus siderosis ringan (dari 1+ hingga 2+) atau adanya penyakit penyerta (alkoholisme, virus hepatitis C), untuk menyingkirkan hemochromatosis herediter, perlu untuk menentukan indeks besi hati.

Namun, pada pasien dengan kelebihan zat besi yang diinduksi transfusi darah, indeks ini tidak memiliki nilai diagnostik.

Biopsi hati tidak diperlukan untuk memantau defisiensi besi selama pengobatan. Cukup untuk menentukan parameter metabolisme besi serum.

• Data instrumental

1. Pemindaian ultrasound dan radioisotop: pembesaran hati, pankreas, perubahan difus di dalamnya, splenomegali.
2. FEGDS: dengan perkembangan sirosis hati, varises kerongkongan dan perut terungkap.
3. Ekokardiografi: peningkatan ukuran jantung, penurunan fungsi kontraktil miokardium.
4. EKG: perubahan difus pada miokardium (penurunan gelombang T, interval ST), pemanjangan interval QT, gangguan irama jantung.
5. Dengan tomografi terkomputasi emisi foton tunggal (CT), tingkat redaman sinyal oleh hati berkorelasi dengan tingkat feritin serum, tetapi metode penyelidikan ini tidak mengungkapkan kelebihan hati dengan zat besi dalam kasus di mana kandungannya kurang dari 5 kali normal (40% pasien).

Keakuratan penentuan meningkat secara signifikan dengan CT menggunakan dua tingkat energi.

Besi, yang merupakan agen kontras paramagnetik yang terjadi secara alami, dapat dideteksi dengan pencitraan resonansi magnetik. Dengan kelebihan zat besi, waktu relaksasi berkurang secara signifikan saat memeriksa dalam mode T2.

Meskipun CT dan MRI dapat mendeteksi kelebihan zat besi yang signifikan, mereka tidak secara akurat menentukan konsentrasinya di hati.

Perbedaan diagnosa

Pada sirosis yang tidak terkait dengan hemokromatosis herediter (misalnya, penyakit hati alkoholik dan hepatitis C virus), kadar besi dan feritin serum dan saturasi transferin dengan besi kadang-kadang dapat meningkat. Gambaran klinis juga tidak selalu memungkinkan diagnosis dibuat, karena kombinasi diabetes mellitus dengan sirosis hati sering ditemukan dan pasien dengan sirosis dapat mengalami impotensi, penurunan hairiness dan pigmentasi kulit. Namun, pada hemokromatosis, manifestasi dari kegagalan sel hati biasanya minimal. Semua keraguan diselesaikan dengan biopsi hati. Meskipun pasien alkoholik sering (57%) mengalami siderosis hati, namun jarang signifikan (7%). Penentuan indeks besi hati memungkinkan untuk membedakan hemokromatosis herediter (di mana indeks lebih tinggi dari 1,9) dan penyebab lain dari akumulasi zat besi yang berlebihan di hati.

Pengobatan hemokromatosis

Besi dapat dihilangkan dengan pertumpahan darah; pada saat yang sama, hingga 130 mg per hari dikeluarkan dari cadangan jaringan. Regenerasi darah terjadi sangat cepat, sintesis hemoglobin dipercepat 6-7 kali dibandingkan dengan norma. Hal ini diperlukan untuk menghilangkan sejumlah besar darah, karena hanya 250 mg zat besi yang dikeluarkan dari 500 ml darah, dan jaringan mengandung 200 kali lebih banyak. Tergantung pada stok aslinya, diperlukan untuk menghilangkan 7 hingga 45 g besi. Pengeluaran darah 500 ml dilakukan seminggu sekali, dan dengan persetujuan pasien - 2 kali seminggu sampai kadar zat besi dan feritin dalam serum, serta tingkat kejenuhan transferin dengan zat besi, turun ke batas bawah dari norma. Harapan hidup rata-rata pasien yang dirawat dengan pertumpahan darah ternyata secara signifikan lebih lama daripada pasien yang tidak menghasilkan pertumpahan darah, dan masing-masing sebesar 8,2 dan 4,9 tahun, dan kematian selama 5 tahun - masing-masing 11 dan 67%. Pertumpahan darah membantu meningkatkan kesejahteraan dan meningkatkan berat badan. Mengurangi pigmentasi dan hepatosplenomegali. Indikator biokimia fungsi hati ditingkatkan. Beberapa orang mendapatkan pengobatan diabetes yang lebih baik. Perjalanan artropati tidak berubah. Tingkat keparahan gagal jantung dapat menurun. Jika penyakit pada pria didiagnosis sebelum usia 40 tahun, proses mengeluarkan darah dapat menyebabkan melemahnya manifestasi hipogonadisme. Ada 2 pengamatan yang dijelaskan, ketika pasien dengan hemochromatosis dengan biopsi berulang selama pengobatan mengungkapkan perkembangan sirosis yang terbalik. Hal ini, tampaknya, dijelaskan oleh jenis fibrosis pada hemokromatosis, di mana arsitektur hati dipertahankan.

Tingkat akumulasi zat besi berkisar antara 1,4 hingga 4,8 mg / hari, oleh karena itu, setelah normalisasi kadar zat besi, untuk mencegah akumulasi, perlu dilakukan pertumpahan darah setiap 3 bulan dengan pengambilan 500 ml darah. Diet rendah zat besi tidak mungkin ditemukan.

Atrofi gonad dapat diobati dengan penggantian intramuskular preparat testosteron kerja panjang. Suntikan human chorionic gonadotropin dapat meningkatkan volume testis dan jumlah sperma.

Untuk mengobati diabetes, selain diet, insulin diresepkan jika perlu. Pada beberapa orang, diabetes tidak dapat diperbaiki.

Komplikasi dari jantung tidak merespon dengan baik terhadap pengobatan konvensional, tetapi dapat berbalik dengan pertumpahan darah.

• Transplantasi Hati

Tingkat kelangsungan hidup setelah transplantasi hati untuk hemochromatosis herediter lebih rendah daripada penyakit lain (53% berbanding 81% setelah 25 bulan). Kelangsungan hidup yang buruk dikaitkan dengan komplikasi jantung dan sepsis, menyoroti pentingnya diagnosis dan pengobatan dini.

Saat mengamati pasien dengan hemokromatosis yang menjalani transplantasi hati yang sehat, dan pasien dengan patologi lain yang menerima transplantasi hati dari donor dengan hemokromatosis yang tidak terdiagnosis, tidak mungkin untuk menentukan apakah hati adalah tempat cacat metabolik.

• Pemeriksaan kerabat untuk deteksi dini hemokromatosis

Untuk pengobatan dini (sebelum kerusakan jaringan berkembang), penting untuk memeriksa keluarga dekat pasien, terutama saudara kandung. Kadar besi dan feritin serum yang normal serta saturasi transferin disesuaikan dengan simpanan besi yang normal. Tes skrining untuk hemochromatosis, berdasarkan kombinasi peningkatan saturasi transferin (lebih dari 50%) dan kadar feritin serum (lebih dari 200 g / L pada pria dan 150 g / L pada wanita) pada homozigot muda, memiliki sensitivitas 94 %, dan spesifisitas sebesar 86%. Jika peningkatan nilai setidaknya satu dari indikator ini bertahan untuk waktu yang lama, biopsi hati diindikasikan dengan penentuan kandungan dan indeks besi hati. Ketika diagnosis hemokromatosis (homozigositas) dikonfirmasi pada seorang kerabat, itu harus diobati dengan pertumpahan darah bahkan tanpa adanya gejala.

Penyakit ini juga dapat dideteksi dengan membandingkan serotipe HLA-A dari kerabat dan pasien. Saudara laki-laki dan perempuan dari pasien yang memiliki serotipe yang sama berisiko lebih tinggi terkena hemokromatosis. Dalam waktu yang tidak terlalu lama, akan dimungkinkan untuk melakukan analisis mutasi alih-alih mengetik HLA. Heterozigot tidak mengembangkan kelebihan zat besi progresif.

Risiko mengembangkan hemochromatosis pada anak-anak pasien kecil, karena kemungkinan orang tua kedua akan heterozigot (pembawa) adalah sekitar 1:10. Namun, untuk deteksi dini kelebihan zat besi pada semua remaja, perlu dilakukan pengukuran kadar besi dan feritin serum serta derajat saturasi transferin dengan besi. Ketika gen yang rusak yang bertanggung jawab untuk perkembangan hemochromatosis diidentifikasi secara akurat, adalah mungkin untuk mendiagnosis penyakit menggunakan analisis mutasi.

• Survei massal

Penentuan massa tingkat saturasi transferin dengan zat besi pada perwakilan ras Kaukasia untuk mengidentifikasi pasien dengan hemokromatosis herediter ternyata menguntungkan secara ekonomi. Sebuah survei sampel populasi juga dibenarkan. Di antara pasien yang dirawat di klinik reumatologi, hemokromatosis herediter ditemukan pada 1,5%. Aspek positif lain dari penelitian ini adalah identifikasi kekurangan zat besi pada 15% pasien.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Ramalan cuaca

Prognosis hemokromatosis sangat ditentukan oleh derajat dan durasi kelebihan zat besi. Oleh karena itu, diagnosis dan pengobatan dini sangat penting.

Penyakit ini tidak mempengaruhi harapan hidup jika pengobatan dimulai pada tahap pra-sirosis, sebelum timbulnya diabetes mellitus, dan jika kadar besi normal dipertahankan dengan pertumpahan darah. Penting untuk mempertimbangkan hal ini ketika mengasuransikan kehidupan pasien tersebut.

Gagal jantung memperburuk prognosis, dan pasien yang tidak diobati dengan komplikasi ini jarang hidup lebih dari satu tahun. Tanda terminal pada pasien tersebut jarang gagal hati atau perdarahan dari varises kerongkongan.

Prognosis pada penderita hemokromatosis lebih baik dibandingkan pada penderita sirosis alkoholik yang telah berhenti minum alkohol. Namun, tingkat keparahan penyakit pada pasien dengan hemochromatosis diperparah secara signifikan jika mereka menyalahgunakan alkohol.

Risiko mengembangkan karsinoma hepatoseluler pada pasien dengan hemochromatosis dengan adanya sirosis hati meningkat sekitar 200 kali dan tidak berkurang ketika besi dikeluarkan dari tubuh. Pada sebagian kecil pasien dengan hemokromatosis (sekitar 15%), karsinoma hepatoseluler berkembang tanpa adanya sirosis, mis. Dengan frekuensi yang sama dengan kejadian karsinoma hepatoseluler karena penyebab lain.

[31], [32], [33], [34], [35], [36]