Anemia hemolitik pada anak-anak

Anemia hemolitik pada anak-anak adalah sekitar 5,3% di antara penyakit darah lainnya, dan 11,5% di antara kondisi anemia. Struktur anemia hemolitik didominasi oleh bentuk penyakit bawaan turun-temurun.

Anemia hemolitik adalah sekelompok penyakit, yang paling khas di antaranya adalah peningkatan kerusakan sel darah

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Apa yang menyebabkan anemia hemolitik?

Hemoglobinuria akut

1. Transfusi darah yang tidak sesuai
2. Obat dan Bahan Kimia
   1. Obat anemia hemolitik permanen: fenilhidrazin, sulfon, fenacetin, acetanilide (dosis besar) bahan kimia: nitrobenzena, racun timbal: gigitan ular dan laba-laba
   2. Secara berkala menyebabkan anemia hemolitik:
      1. Terkait dengan defisiensi G-6-PD: antimalaria (primaquine); antipiretik (aspirin, fenacetin); sulfonamid; nitrofuran; vitamin K; naftalena; favisme
      2. HbZurich Sulfonamides Terkait
      3. Untuk hipersensitivitas: kina; quinidine; asam para-aminosalisilat; fenacetin
3. Infeksi
   1. bakteri: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parasit: malaria
4. Terbakar
5. Mekanik (misalnya katup buatan)

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Hemoglobinuria kronis

1. Hemoglobinuria dingin paroksismal; sifilis ;
2. Hemoglobinuria paroksismal malam idiopatik
3. Berbaris hemoglobinuria
4. Dengan hemolisis karena aglutinin dingin

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Patogenesis anemia hemolitik

Pada pasien dengan anemia hemolitik dengan hiperplasia kompensasi dari erythroid sprout, krisis periodik yang disebut aregenerative (aplastic) dapat diamati, ditandai dengan defisiensi yang parah. sumsum tulang dengan lesi dominan dari sprout eritroid. Dalam krisis regeneratif, penurunan tajam dalam jumlah retikulosit diamati, hingga menghilang sepenuhnya dari darah perifer. Anemia dapat dengan cepat berubah menjadi bentuk yang berat dan mengancam nyawa, karena bahkan kompensasi sebagian dari proses tersebut tidak mungkin karena umur sel darah merah yang diperpendek. Krisis berpotensi berbahaya, komplikasi yang mengancam jiwa dalam proses hemolitik.

Hemolisis disebut difusi hemoglobin dari eritrosit. Dengan penghancuran sel darah merah "tua" di limpa, hati, sumsum tulang, hemoglobin disekresi, yang diikat oleh protein plasma haptoglobin, hemopexin, albumin. Senyawa kompleks ini kemudian ditangkap oleh hepatosit. Haptoglobin disintesis di hati, termasuk kelas alfa _2- globulin. Selama hemolisis, senyawa kompleks hemoglobin-haptoglobin terbentuk, yang tidak menembus penghalang glomerulus ginjal, yang memberikan perlindungan terhadap kerusakan tubulus ginjal dan kehilangan zat besi. Kompleks hemoglobin-haptoglobin dikeluarkan dari tempat tidur vaskular oleh sel-sel sistem retikuloendotelial. Haptoglobin adalah indikator berharga dari proses hemolitik; pada hemolisis parah, konsumsi haptoglobin melebihi kemampuan hati untuk mensintesisnya, dan oleh karena itu kadar serumnya berkurang secara signifikan.

Bilirubin adalah produk dari katabolisme heme. Di bawah pengaruh hemoksigenase yang terkandung dalam makrofag limpa, hati, sumsum tulang, jembatan a-metin dari nukleus tetrapirrole pecah dalam heme, yang mengarah pada pembentukan verdohemoglobin. Pada tahap selanjutnya, besi terpecah, dengan pembentukan biliverdin. Di bawah pengaruh sitoplasmik biliverdin reduktase, biliverdin dikonversi menjadi bilirubin. Bilirubin bebas (tidak terkonjugasi) dilepaskan dari makrofag, ketika dilepaskan ke aliran darah, berikatan dengan albumin, yang mengantarkan bilirubin ke hepatosit. Di hati, albumin dipisahkan dari bilirubin, kemudian, dalam hepatosit, bilirubin non-terkonjugasi terikat dengan asam glukuronat, dan monoglucuronic bilirubin (MGB) terbentuk. MGB diekskresikan dalam empedu, di mana ia berubah menjadi diglucuronid bilirubin (DGB). DGB dari empedu dikeluarkan ke usus, di mana, di bawah pengaruh mikroflora, ia dikembalikan ke pigmen urobilinogen yang tidak berwarna, dan kemudian menjadi stercobilin berpigmen. Hemolisis secara dramatis meningkatkan kandungan bilirubin bebas (tidak terkonjugasi, tidak langsung) dalam darah. Hemolisis berkontribusi pada peningkatan ekskresi pigmen heme dalam empedu. Sudah di tahun ke-4 kehidupan, anak dapat membentuk batu pigmen yang terdiri dari kalsium bilirubinat. Dalam semua kasus cholelithiasis pigmen pada anak-anak, perlu untuk mengecualikan kemungkinan proses hemolitik kronis.

Jika jumlah hemoglobin bebas dalam plasma melebihi kapasitas pengikatan hemoglobin cadangan dari haptoglobin, dan pasokan hemoglobin dari eritrosit yang hemolisis di dalam pembuluh darah berlanjut, hemoglobinuria terjadi. Munculnya hemoglobin dalam urin memberinya warna gelap (warna bir gelap atau larutan kalium permanganat yang kuat). Hal ini disebabkan oleh kandungan hemoglobin dan methemoglobin yang terbentuk ketika urin berdiri, serta produk penguraian hemoglobin, hemosiderin dan urobilin.

Tergantung pada lokasi, biasanya untuk membedakan varian hemolisis intraseluler dan intravaskular. Pada hemolisis intraseluler, destruksi eritrosit terjadi pada sel-sel sistem retikuloendotelial, terutama di limpa, pada tingkat yang lebih rendah di hati dan sumsum tulang. Secara klinis diamati kulit ikterichnost dan sklera, splenomegali, kemungkinan hepatomegali. Peningkatan signifikan dalam tingkat bilirubin tidak langsung dicatat, tingkat haptoglobin menurun.

Dengan hemolisis intravaskular, penghancuran sel darah merah terjadi langsung dalam aliran darah. Pasien mengalami demam, kedinginan, nyeri berbagai lokalisasi. Ikterichnost kulit dan sklera moderat, kehadiran splenomegali tidak khas. Konsentrasi hemoglobin bebas dalam plasma meningkat secara dramatis (serum darah memperoleh warna coklat karena pembentukan methemoglobin), tingkat haptoglobin menurun secara signifikan hingga tidak ada sama sekali, hemoglobinuria terjadi, yang dapat menyebabkan perkembangan ginjal akut, gagal ginjal akut (obstruksi tubulus ginjal oleh detritus) ), pengembangan DIC adalah mungkin. Mulai dari hari ke-7 sejak awal krisis hemolitik dalam urin, hemosiderin terdeteksi.

[21], [22]

Patofisiologi anemia hemolitik

Membran sel-sel darah merah yang menua secara bertahap dihancurkan, dan mereka dibersihkan dari aliran darah oleh sel-sel fagositik limpa, hati dan sumsum tulang. Penghancuran hemoglobin terjadi dalam sel-sel dan hepatosit dengan bantuan sistem oksigenasi, dengan pengawetan (dan daur ulang berikutnya) dari besi, degradasi heme menjadi bilirubin melalui serangkaian transformasi enzimatik dengan pemanfaatan kembali protein.

Peningkatan bilirubin dan ikterus yang tidak terkonjugasi (tidak langsung) terjadi ketika konversi hemoglobin menjadi bilirubin melebihi kemampuan hati untuk membentuk bilirubin glukuronide dan ekskresinya dengan empedu. Katabolisme bilirubin adalah penyebab meningkatnya stercobilin dalam tinja dan urobilinogen dalam urin dan kadang-kadang pembentukan batu empedu.

Anemia hemolitik

Mekanisme

Penyakit

Anemia hemolitik berhubungan dengan kelainan sel darah merah internal

Anemia hemolitik herediter terkait dengan gangguan struktural atau fungsional membran eritrosit	Porfiria erythropoietic bawaan. Eliptositosis herediter. Sferositosis herediter
Anemia hemolitik yang didapat berhubungan dengan gangguan struktural atau fungsional dari membran eritrosit	Gyphophosphatemia. Hemoglobinuria malam paroksismal. Stomatositosis
Anemia hemolitik berhubungan dengan gangguan metabolisme sel darah merah	Cacat enzim pada jalur Embden-Meyerhof. Kekurangan G6FD
Anemia terkait dengan gangguan sintesis globin	Pengangkutan stabil HB abnormal (CS-CE). Anemia sel sabit. Talasemia

Anemia hemolitik berhubungan dengan paparan eksternal

Hiperaktif sistem retikuloendotelial	Hipersplenisme
Anemia hemolitik berhubungan dengan pajanan terhadap antibodi	Anemia hemolitik autoimun: dengan antibodi panas; dengan antibodi dingin; hemoglobinuria dingin paroksismal
Anemia hemolitik berhubungan dengan pajanan terhadap agen infeksi	Plasmodium. Bartonella spp
Anemia hemolitik berhubungan dengan trauma mekanik	Anemia disebabkan oleh rusaknya sel darah merah yang bersentuhan dengan katup jantung prostetik. Anemia disebabkan oleh trauma. Berbaris hemoglobinuria

Hemolisis terutama terjadi secara ekstravaskular dalam sel fagositik limpa, hati, dan sumsum tulang. Limpa biasanya membantu mengurangi masa hidup sel darah merah dengan menghancurkan sel darah merah abnormal, serta sel darah merah yang memiliki antibodi termal pada permukaan. Limpa yang membesar dapat menyita bahkan sel darah merah normal. Eritrosit dengan anomali yang nyata, serta antibodi dingin atau komplemen (SZ) yang ada pada permukaan membran dihancurkan dalam aliran darah atau di hati, dari mana sel-sel yang hancur dapat dihilangkan secara efektif.

Hemolisis intravaskular jarang terjadi dan mengarah ke hemoglobinuria dalam kasus di mana jumlah hemoglobin yang dilepaskan dalam plasma darah melebihi kapasitas pengikatan hemolobin protein (misalnya, haptoglobin, yang biasanya ada dalam plasma pada konsentrasi sekitar 1,0 g / l). Hemoglobin yang tidak terikat diserap kembali oleh sel-sel tubulus ginjal, di mana zat besi diubah menjadi hemosiderin, satu bagian di antaranya berasimilasi untuk didaur ulang, dan bagian lainnya dihilangkan dengan urin ketika sel-sel tubulus kelebihan beban.

Hemolisis dapat bersifat akut, kronis atau episodik. Hemolisis kronis dapat dipersulit oleh krisis aplastik (kegagalan sementara erythropoiesis), lebih sering akibat infeksi, biasanya disebabkan oleh parvovirus.

[23]

Gejala anemia hemolitik

Anemia hemolitik, terlepas dari alasan yang secara langsung menyebabkan hemolisis, memiliki dalam periode 3 periode: periode krisis hemolitik, periode subkompensasi hemolisis dan periode kompensasi hemolisis (remisi). Krisis hemolitik mungkin terjadi pada usia berapa pun dan paling sering dipicu oleh penyakit menular, vaksinasi, kedinginan atau pengobatan, tetapi juga dapat terjadi tanpa alasan yang jelas. Selama masa krisis, hemolisis meningkat secara dramatis dan tubuh tidak dapat dengan cepat mengisi kembali jumlah sel darah merah yang diperlukan dan mentransfer bilirubin tidak langsung yang terbentuk secara berlebihan ke garis lurus. Dengan demikian, krisis hemolitik meliputi keracunan bilirubin dan sindrom anemik.

Gejala anemia hemolitik, dan lebih khusus lagi sindrom keracunan bilirubin, ditandai oleh kulit ikterik dan selaput lendir, mual, muntah, sakit perut, pusing, sakit kepala, demam, dan dalam beberapa kasus, gangguan kesadaran, kejang. Anemia syndrome diwakili oleh pucatnya kulit dan selaput lendir, perluasan batas jantung, tuli nada, takikardia, murmur sistolik di apeks, sesak napas, lemah, pusing. Dengan hemolisis intraseluler, hepatosplenomegali adalah tipikal, dan hemolisis intravaskular atau campuran ditandai oleh perubahan warna urin akibat hemoglobinuria.

Selama krisis hemolitik, komplikasi anemia hemolitik berikut mungkin terjadi: insufisiensi kardiovaskular akut (syok anemia), DIC, krisis regeneratif, gagal ginjal akut, sindrom penebalan empedu. Periode subkompensasi hemolisis juga ditandai oleh peningkatan aktivitas eritroid dari sumsum tulang dan hati, tetapi hanya sejauh tidak menyebabkan kompensasi dari sindrom utama. Dalam hal ini, pasien mungkin memiliki gejala klinis sedang: pucat, kulit dan selaput lendir, sedikit (atau diucapkan, tergantung pada bentuk penyakit) pembesaran hati dan / atau limpa. Variasi dalam jumlah eritrosit dari batas bawah normal menjadi 3,5-3,2 x 10 ¹² / l dan, masing-masing, hemoglobin dalam kisaran 120-90 g / l, serta hiperbilirubinemia tidak langsung hingga 25-40 μmol / l adalah mungkin. Pada periode kompensasi hemolisis, intensitas kerusakan eritrosit berkurang secara signifikan, sindrom anemik benar-benar terhenti karena hiperproduksi eritrosit dalam tunas eritroid sumsum tulang, sedangkan kandungan retikulosit selalu meningkat. Pada saat yang sama, kerja aktif hati dalam mengubah bilirubin tidak langsung menjadi garis lurus memastikan penurunan kadar bilirubin menjadi normal.

Dengan demikian, kedua mekanisme patogenetik utama yang bertanggung jawab atas keparahan kondisi pasien selama krisis hemolitik ditangkap dalam periode kompensasi karena peningkatan sumsum tulang dan fungsi hati. Anak saat ini tidak ada manifestasi klinis anemia hemolitik. Komplikasi dalam bentuk hemosiderosis organ dalam, diskinesia bilier, patologi limpa (serangan jantung, ruptur subkapsular, sindrom hipersplenisme) juga dimungkinkan pada periode kompensasi hemolisis.

[24]

Struktur anemia hemolitik

Saat ini, umumnya diterima untuk mengisolasi anemia hemolitik herediter dan yang didapat.

Di antara anemia hemolitik herediter, tergantung pada sifat lesi eritrosit, bentuk yang terkait dengan gangguan membran eritrosit (gangguan struktur protein membran atau kelainan lipid membran) diisolasi; bentuk yang terkait dengan gangguan aktivitas enzim eritrosit (siklus pentosa fosfat, glikolisis, pertukaran glutation, dan lain-lain) dan bentuk yang terkait dengan gangguan struktur atau sintesis hemoglobin. Pada anemia hemolitik herediter, penurunan rentang hidup sel darah merah dan hemolisis prematur ditentukan secara genetik: 16 sindrom dengan tipe pewarisan dominan, 29 dengan resesif dan 7 fenotipe yang diwarisi, terkait dengan kromosom X dibedakan. Bentuk herediter berlaku dalam struktur anemia hemolitik.

[25], [26], [27]

Diperoleh anemia hemolitik

Dengan anemia hemolitik yang didapat, harapan hidup eritrosit berkurang di bawah pengaruh berbagai faktor, oleh karena itu, mereka diklasifikasikan menurut prinsip klarifikasi faktor-faktor yang menyebabkan hemolisis. Ini adalah anemia yang berhubungan dengan paparan antibodi (kekebalan), dengan kerusakan mekanis atau kimiawi pada membran eritrosit, penghancuran eritrosit oleh parasit ( malaria ), kekurangan vitamin (kekurangan vitamin E), perubahan struktur membran yang disebabkan oleh mutasi somatik ( hemoglobinuria malam paroksismal ).

Selain tanda-tanda di atas, umum untuk semua anemia hemolitik, ada gejala patognomonik untuk bentuk penyakit tertentu. Setiap bentuk anemia hemolitik herediter memiliki karakter diagnostik diferensial sendiri. Diagnosis banding antara berbagai bentuk anemia hemolitik harus dilakukan pada anak-anak di atas usia satu tahun, karena pada saat ini fitur anatomi dan fisiologis darah anak-anak muda hilang: makrositosis fisiologis, fluktuasi jumlah retikulosit, prevalensi hemoglobin janin, batas relatif rendah resistensi osmotik minimum sel darah merah.

[28], [29], [30]

Anemia hemolitik herediter

Anemia hemolitik herediter terkait dengan gangguan membran eritrosit (membranopati)

Membranopathies ditandai oleh cacat herediter yang disebabkan oleh struktur protein membran atau melanggar lipid membran eritrosit. Autosomal dominan atau augosomno-resesif diwariskan.

Hemolisis terlokalisasi, sebagai aturan, intraseluler, yaitu penghancuran sel darah merah terjadi terutama di limpa, pada tingkat lebih rendah - di hati.

Klasifikasi anemia hemolitik yang terkait dengan gangguan membran eritrosit:

1. Pelanggaran struktur protein membran eritrosit
   1. mikrosferositosis herediter ;
   2. elliptocytosis herediter;
   3. stomatositosis herediter;
   4. piropoikilositosis herediter.
2. Kerusakan lipid membran eritrosit
   1. acanthocytosis keturunan;
   2. anemia hemolitik herediter karena kurangnya aktivitas transferase asil-kolesterol asil;
   3. anemia hemolitik non-spherositik herediter karena peningkatan membran eritrosit fosfatidilkolin (lesitin);
   4. pyknocytosis infantil anak-anak.

Pelanggaran struktur protein membran eritrosit

Bentuk anemia herediter yang langka disebabkan oleh gangguan pada struktur protein membran eritrosit

Hemolisis dalam bentuk anemia ini terjadi secara intraseluler. Anemia hemolitik memiliki derajat keparahan yang bervariasi - dari yang ringan sampai yang berat, membutuhkan transfusi darah. Pucat kulit dan selaput lendir, penyakit kuning, splenomegali, perkembangan penyakit batu empedu adalah mungkin.

[31], [32]

Diagnosis anemia hemolitik

Hemolisis diasumsikan pada pasien dengan anemia dan retikulositosis, terutama di hadapan splenomegali, serta kemungkinan penyebab hemolisis lainnya. Jika hemolisis dicurigai, apusan darah tepi diperiksa, serum bilirubin, LDH, dan ALT ditentukan. Jika studi ini gagal, hemosiderin, hemoglobin urin, dan serum haptoglobin ditentukan.

Hemolisis menunjukkan adanya perubahan morfologis dalam sel darah merah. Hemolisis aktif yang paling khas adalah spherositosis eritrosit. Fragmen erythrocytes (schistocytes) atau erythrophagocytosis dalam apusan darah menunjukkan hemolisis intravaskular. Ketika spherocytosis ada peningkatan indeks ICSU. Kehadiran hemolisis dapat diduga dengan peningkatan kadar LDH serum dan bilirubin tidak langsung dengan ALT normal dan adanya urobilinogen urin. Hemolisis intravaskular diharapkan ketika kadar haptoglobin serum rendah terdeteksi, namun indikator ini dapat dikurangi pada disfungsi hati dan meningkat dengan adanya peradangan sistemik. Hemolisis intravaskular juga dicurigai ketika hemosiderin atau hemoglobin terdeteksi dalam urin. Kehadiran hemoglobin dalam urin, serta hematuria dan mioglobinuria, ditentukan oleh tes benzidin positif. Diagnosis banding dari hemolisis dan hematuria dimungkinkan berdasarkan tidak adanya sel darah merah dalam mikroskop urin. Hemoglobin bebas, tidak seperti mioglobin, dapat menodai plasma coklat, yang bermanifestasi setelah sentrifugasi darah.

Perubahan morfologis eritrosit dengan anemia hemolitik

Morfologi	Alasan
Spherocytes	Eritrosit yang ditransfusikan, anemia hemolitik dengan antibodi termal, sferositosis herediter
Sistosit	Mikroangiopati, prosthetics intravaskular
Target	Hemoglobinopati (Hb S, C, thalassemia), patologi hati
Seperti sakit	Anemia sel sabit
Sel aglutinasi	Penyakit aglutinin dingin
Heinz Taurus	Aktivasi peroksidasi, Нb tidak stabil (misalnya, defisiensi G6PD)
Sel darah merah nukleasi dan basofilia	Thalassemia beta hebat
Acanthocytes	Anemia dengan eritrosit spora

Meskipun keberadaan hemolisis dapat dipastikan menggunakan tes sederhana ini, kriteria yang menentukan adalah penentuan masa hidup sel darah merah dengan memeriksa dengan label radioaktif, seperti ⁵¹ Cr. Menentukan masa pakai sel darah merah berlabel dapat mengungkapkan keberadaan hemolisis dan tempat perusakannya. Namun, penelitian ini jarang digunakan.

Jika hemolisis terdeteksi, perlu untuk menetapkan penyakit yang memicu itu. Salah satu cara untuk membatasi pencarian diferensial untuk anemia hemolitik adalah dengan menganalisis faktor risiko pasien (misalnya, lokasi geografis negara, faktor keturunan, penyakit yang ada), mengidentifikasi splenomegali, menentukan tes antiglobulin langsung (Coombs), dan mempelajari apusan darah. Sebagian besar anemia hemolitik memiliki kelainan pada salah satu opsi ini, yang dapat mengarahkan pencarian lebih lanjut. Tes laboratorium lain yang dapat membantu menentukan penyebab hemolisis adalah elektroforesis kuantitatif hemoglobin, enzim eritrosit, sitometri aliran, penentuan aglutinin dingin, resistensi osmotik eritrosit, hemolisis asam, uji glukosa.

Walaupun tes-tes tertentu dapat membantu dalam diagnosis banding dari intravaskular dari hemolisis ekstravaskular, sulit untuk menentukan perbedaan-perbedaan ini. Selama penghancuran intensif sel darah merah, kedua mekanisme ini terjadi, meskipun dalam derajat yang berbeda-beda.

[33], [34], [35],

Pengobatan anemia hemolitik

Pengobatan anemia hemolitik tergantung pada mekanisme hemolisis spesifik. Hemoglobinuria dan hemosiderinuria mungkin memerlukan terapi penggantian zat besi. Terapi transfusi yang lama menyebabkan deposisi besi yang intensif, yang membutuhkan terapi kelat. Splenectomy bisa efektif dalam beberapa kasus, terutama ketika sekuestrasi dalam limpa adalah penyebab utama kerusakan sel darah merah. Setelah penggunaan vaksin pneumokokus dan meningokokus, serta vaksin Haemophilus influenzae, splenektomi ditunda selama mungkin selama 2 minggu.

[36], [37]