Limfoma limfoplasmasitik sel B dari Waldenström

Berkaitan dengan kategori penyakit limfoproliferatif (imunoproliferatif) ganas, limfoma limfoplasmasitik atau makroglobulinemia Waldenström adalah neoplasma seluler limfosit B kecil - sel B yang menyediakan fungsi pelindung sistem limfatik dan kekebalan humoral tubuh. Diagnosis harus dibuat hanya setelah semua limfoma sel B kecil lainnya telah disingkirkan. Makroglobulinemia Waldenström dijelaskan pada tahun 1944 oleh Jan G. Waldenstrom, yang melaporkan manifestasi yang tidak biasa dari perdarahan limfadenopati, anemia, peningkatan laju sedimentasi, hiperviskositas, dan hipergammaglobulinemia pada dua pasien. [1], [2]

Epidemiologi

Jenis limfoma ini adalah keganasan hematologis yang jarang terjadi, dan statistik klinis memperkirakan kejadiannya pada kelompok penyakit ini sekitar 2%. Apalagi, jumlah pasien laki-laki hampir dua kali lipat dibandingkan pasien perempuan.

Menurut beberapa laporan, frekuensi kasus tahunan limfoma limfoplasmasitik di Eropa adalah satu per 102 ribu orang, dan di Amerika Serikat - satu per 260 ribu. [3] 

Penyebab limfoma limfoplasmasitik

Sampai saat ini, etiologi sebagian besar kanker masih belum diketahui, tetapi penelitian tentang dasar genetik beberapa kanker terus berlanjut. Mempelajari penyebab penyakit  sel plasma ganas , termasuk limfoma limfoplasmacytic sel B -  makroglobulinemia Waldenström  , para peneliti telah menemukan hubungan antara proliferasi patologis (pembelahan sel) limfosit  B pada tahap akhir diferensiasi mereka dengan kehadiran molekul tertentu. Kelainan gen yang mengubah fungsi dasar seluler. 

Pada pasien dengan makroglobulinemia Waldenström, perubahan pada beberapa gen terungkap - mutasi somatik, yaitu, hanya mempengaruhi jaringan dengan kerusakan pada gen dari populasi klon sel yang terpisah dan membentuk varian genom mereka, yang menyebabkan gangguan siklik dan struktural pada tingkat seluler.

Pertama-tama, ini adalah mutasi somatik dari gen MYD88 (L265P) dan CXCR4, yang mengkode protein sitosol yang penting untuk respons imun bawaan dan adaptif: sebagai adaptor, ia memberikan sinyal mediator pro-inflamasi IL-1 (interleukin-1) dan sel seperti Toll, reseptor yang mengaktifkan respon imun. Sebagai hasil dari mutasi somatik, anomali rantai polipeptida dari molekul protein tertentu, dasar strukturalnya, terjadi. [4]

Faktor risiko

Selain faktor risiko umum (paparan tingkat radiasi yang tinggi, bahan kimia karsinogenik, dll.), prediktor kemungkinan peningkatan perkembangan makroglobulinemia Waldenström sebagai penyakit limfoproliferatif tingkat rendah adalah:

• usia tua (di atas 65 tahun);
• kehadiran kerabat dengan diagnosis ini, serta dengan limfoma non-Hodgkin sel B atau leukemia limfositik kronis;
• hepatitis C kronis  ;
• riwayat gammopati monoklonal jinak, penyakit hematologis idiopatik, yang intinya adalah produksi globulin gamma tipe M yang diubah secara abnormal oleh plasmosit limfositik;
• penyakit autoimun, khususnya  sindrom Sjögren .

Patogenesis

Setelah kontak dengan antigen atau stimulasi dari limfosit T, sebagian limfosit B berubah menjadi sel plasma - plasmosit limfositik, yang, setelah transformasi tertentu, mulai memproduksi protein globular pelindung, yaitu gamma globulin (imunoglobulin atau antibodi).

Patogenesis limfoma limfoplasmasitik/makroglobulinemia Waldenström terletak pada hiperproliferasi sel B, kelebihan tingkat normal klon sel plasma limfosit dan kelebihan produksi imunoglobulin M (IgM) dalam darah, juga disebut imunoglobulin monoklonal atau M -protein. Ini adalah berat molekul tinggi utama, antibodi pentamerik yang dihasilkan pada serangan awal oleh antigen bakteri atau virus tertentu. [5]

Hampir semua gejala penyakit ini dikaitkan dengan manifestasi aktivitas protein-M, yang dapat mengganggu sifat reologi darah, meningkatkan viskositasnya; menghamili jaringan limfoid dan myeloid dari sumsum tulang, menumpuk di jaringan limfoid perifer (dengan pembentukan neoplasia yang tumbuh perlahan yang dapat memberi tekanan pada organ di sekitarnya, serabut saraf atau pembuluh darah).

Meskipun leukemia limfositik kronis, makroglobulinemia Waldenström atau limfoma limfoplasmasitik dan  multiple myeloma  adalah penyakit yang terpisah, semuanya disebabkan oleh peningkatan proliferasi limfosit B.

Gejala limfoma limfoplasmasitik

Tanda-tanda pertama penyakit ini tidak spesifik dan dapat dimanifestasikan oleh kelemahan dan kelelahan (karena perkembangan anemia normokromik), penurunan berat badan, sesak napas, hiperhidrosis nokturnal, dan demam ringan berulang.

Selain itu, pada tahap awal penyakit, ada pelanggaran sensitivitas tangan dan kaki, terjadi neuropati perifer (mati rasa atau kesemutan di kaki dan tungkai), perdarahan fokal kecil pada kapiler kulit (purpura) muncul, serta urtikaria dingin (karena pembentukan dan agregasi protein cryoglobulin abnormal dalam serum).

Gejala terkait sindrom hiperviskositas termasuk sakit kepala dan pusing, kerusakan retina dan penglihatan kabur, tinitus dan gangguan pendengaran, kejang, nyeri otot, tekanan darah tinggi, mimisan spontan, dan gusi berdarah. Pada wanita, perdarahan uterus mungkin terjadi.

Juga diamati: peningkatan kelenjar getah bening (limfadenopati); pembesaran limpa (splenomegali); gagal jantung dengan kardialgia dan aritmia jantung. Meskipun infiltrasi visceral jarang terjadi, lambung dan usus mungkin terpengaruh, mengakibatkan diare (sering dengan tinja berlemak). [6], [7]

Formulir

Klasifikasi tumor jaringan hematopoietik dan limfoid Organisasi Kesehatan Dunia 2017 menetapkan empat kriteria diagnostik untuk makroglobulinemia Waldenström, termasuk:

• Adanya monoklonal IgM gammopathy
• Infiltrasi sumsum tulang dengan limfosit kecil yang menunjukkan plasmacytoid atau diferensiasi sel plasma
• Infiltrasi sumsum tulang dengan struktur intertrabecular
• Imunotipe yang mendukung makroglobulinemia Waldenström yang meliputi IgM+ permukaan, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variabel CD5, CD10-, CD23-, CD103- dan CD108-

Komplikasi dan konsekuensinya

Pasien dengan limfoma limfoplasmasitik mengalami komplikasi dan konsekuensi berupa:

• penurunan kekebalan;
• insufisiensi sumsum tulang dengan pelanggaran fungsi hematopoietik dan perkembangan anemia;
• defisiensi elemen darah yang terbentuk seperti eritrosit, leukosit, trombosit;
• kerusakan pada struktur saluran pencernaan dengan diare kronis dan gangguan penyerapan usus (sindrom malabsorpsi);
• radang dinding pembuluh darah (vaskulitis imun kompleks);
• peningkatan kerapuhan tulang (osteoporosis);
• gangguan penglihatan dan pendengaran;
• amiloidosis  sekunder  organ dalam;
• perkembangan menjadi hemoblastosis paraproteinemik dalam bentuk multiple myeloma;
• transformasi menjadi jenis limfoma yang sangat ganas - limfoma sel B besar yang menyebar.

Diagnostik limfoma limfoplasmasitik

Diagnosis limfoma limfoplasmasitik/makroglobulinemia Waldenström biasanya sulit karena tidak adanya perubahan morfologis, imunofenotipik, atau kromosom tertentu. Kekurangan ini membuat diferensiasi penyakit ini dari limfoma sel B kecil lainnya berdasarkan eksklusi. [8], 

Selain menilai gejala yang ada, untuk diagnosis limfoma limfoplasmacytic, tes darah umum dan biokimia, koagulogram,  imunoelektroforesis protein darah  dengan penentuan tingkat  imunoglobulin M dalam darah diperlukan ; analisis urin umum. [9]

Biopsi sumsum tulang diperlukan, di mana tusukannya dilakukan.

Diagnostik instrumental dilakukan: USG kelenjar getah bening dan limpa, rontgen tulang, CT dada dan rongga perut, oftalmoskopi.

Perbedaan diagnosa

Limfoma limfoplasmasitik dianggap sebagai diagnosis eksklusi, oleh karena itu, diagnosis banding dilakukan dengan leukemia limfositik kronis sel B, multiple myeloma, limfoma folikular, berbagai subtipe limfoma non-Hodgkin, plasmasitoma, plasmasitosis reaktif, hiperplasia limfoid angiofollicular (penyakit Castleman), dll.

Pengobatan limfoma limfoplasmasitik

Harus diingat bahwa makroglobulinemia Waldenström atau limfoma limfoplasmasitik dapat tanpa gejala selama bertahun-tahun dan didiagnosis dengan peningkatan kadar protein-M dalam darah.

Jika tidak ada gejala, pemantauan aktif dilakukan dengan pemeriksaan dan tes secara teratur.

Berdasarkan gejala yang ada dan hasil tes laboratorium, keputusan dibuat untuk memulai terapi, yang tergantung pada banyak faktor (misalnya, usia, perkembangan penyakit, dll.).

Menurut protokol, pengobatan awal pasien dengan limfoma jenis ini biasanya merupakan kombinasi terapi radiasi dan kemoterapi dengan pengenalan sitostatika, misalnya,  Cyclophosphamide , Doxorubicin, Vincristine, serta kortikosteroid - Metprednisolone atau Dexamethasone (Dexasone).

Efektivitas obat kemoterapi kelompok antibodi monoklonal, khususnya  Rituximab, telah terbukti . [10]

Dalam kasus penyakit umum, Rituximab digunakan dalam kombinasi dengan analog nukleosida antitumor (Pentostatin, Cladribine). Pada penyakit progresif lambat dengan tingkat rendah imunoglobulin M monoklonal, selain Rituximab, Klorambusil sitostatik (Leukeran) digunakan. [11]

Untuk mengurangi viskositas darah dan menstabilkan tingkat elemen yang terbentuk,  hemapheresis terapeutik digunakan .

Dengan tingkat antibodi yang sangat rendah dalam darah - untuk mencegah infeksi ulang secara bersamaan - terapi penggantian imunoglobulin dilakukan.

Menurut ahli onkohematologi, terlepas dari kenyataan bahwa pengobatan dapat menyebabkan remisi penyakit, sebagian besar pasien mengalami kekambuhan. Jika terjadi lebih awal dari 24 bulan, obat antikanker seperti Ibrutinib (dalam bentuk tablet) dapat digunakan. Dengan kekambuhan kemudian, perawatan dilakukan sesuai dengan skema aslinya. [12].  [13]. [14]

Pencegahan

Spesialis menentukan prognosis hasil limfoma limfoplasmasitik sesuai dengan sistem prognostik internasional untuk menilai parameter utama: usia pasien dan kadar serum hemoglobin, trombosit, beta-2-mikroglobulin dan imunoglobulin monoklonal. [15], [16]

Tingkat kelangsungan hidup rata-rata untuk diagnosis ini adalah sekitar lima tahun, tetapi hampir 40% pasien hidup sepuluh tahun atau lebih.