Sirosis bilier primer hati

Sirosis bilier adalah bentuk khusus dari sirosis hati yang berkembang karena kerusakan saluran empedu yang berkepanjangan dan kolestasis. Sirosis bilier primer hati adalah penyakit hati autoimun yang dimulai sebagai kolangitis kronis, destruktif, dan non-vena, yang berlangsung lama tanpa gejala signifikan, yang menyebabkan perkembangan kolestasis yang berkepanjangan dan hanya pada stadium lanjut pada pembentukan sirosis hati.

Penyakit ini pertama kali dijelaskan oleh Addison dan Gall pada tahun 1851, dan kemudian oleh Hano. Karena kadar kolesterol tinggi dalam serum dan adanya xantoma pada kulit, penyakit ini kemudian dikenal sebagai sirosis bilier xanthomatous. Istilah "sirosis bilier primer" disarankan oleh Ahrens dkk. Istilah ini tidak sepenuhnya akurat, karena pada tahap awal penyakitnya, situs regenerasi tidak terdeteksi dan belum ada sirosis. Yang lebih tepat adalah nama "cholangitis destruktif kronis non-vena", namun hal itu tidak menggantikan istilah umum sirosis bilier primer.

[1], [2], [3]

Epidemiologi

Sirosis biliaris primer (PBC) adalah penyakit hati cholestatic kronis yang paling sering terjadi pada orang dewasa. Lebih dari 90% kasus terjadi pada wanita berusia 35-70 tahun. Prevalensi penyakit ini adalah 23-25 pasien per 1 juta orang dewasa. Ada kelompok morbiditas dalam keluarga.

Sirosis bilier primer ditemukan di seluruh dunia. Morbiditas di berbagai negara dan di berbagai wilayah di satu negara sangat bervariasi. Peningkatan morbiditas dikaitkan dengan peningkatan kesadaran dokter, diagnosis yang lebih baik, khususnya, dengan kemungkinan menetapkan respons terhadap AMA serum, dan mengidentifikasi pasien pada tahap awal penyakit, terjadi dengan gejala minimal. Penyakit ini bisa bersifat keluarga; Sirosis bilier primer dijelaskan pada saudara perempuan, kembar, ibu dan anak perempuan. Di New York, kejadian sirosis bilier primer pada keluarga adalah 1,33%, dan di London - 5,5%. Biasanya, penyakit ini ditularkan dari ibu ke anak perempuan, dan pada generasi kedua ia berkembang pada usia lebih muda. Beredar AMA terjadi pada keluarga pasien lebih sering daripada di populasi.

Dalam sebuah penelitian di Sheffield, Inggris, sirosis bilier primer dikaitkan dengan sumber pasokan air tertentu. Namun, faktor khusus yang terkait dengan sumber ini, tidak dapat diidentifikasi. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Ontario, Kanada, tidak ada predisposisi rasial atau geografis. Untuk memperjelas peran faktor-faktor ini diperlukan studi epidemiologi tambahan.

Ada korelasi antara kejadian sirosis bilier primer dan antigen histokompatibilitas. Di antara populasi kulit putih di AS, menderita sirosis bilier primer, antigen HLA-DRW8 sering ditemukan.

Antigen C4A-QO dan alel HLA kelas III terdeteksi pada banyak penyakit autoimun. Dalam pengetikan genetika, alel C4A-QO terdeteksi lebih sering daripada pada individu sehat, dan proporsi yang sangat signifikan pada pasien dengan sirosis bilier primer memiliki alel DRW8 dan C4A-QO. Pada ibu dan dua saudara perempuan, yang menderita sirosis bilier primer, haplotipe antigen histokompatibilitas identik. Antigen kelas HLA berasal dari sistem komplemen. Hal ini memungkinkan untuk menjelaskan kekurangan parsial komponen pelengkap C4A pada pasien dengan sirosis bilier primer. Selain itu, orang Jerman mengidentifikasi hubungan sirosis bilier primer dengan HLB genotipe DRB1 * 0301, dan dalam bahasa Jepang - dengan HLA DRB1 * 0803.

Semua pengamatan ini sulit disatukan. Mereka menunjukkan bahwa dalam patogenesis sirosis bilier primer, peran penting dimainkan oleh latar belakang imunogenetik, yang menentukan predisposisi turun-temurun. Tidak mungkin mengesampingkan pentingnya faktor lingkungan, terutama infeksi; Faktor-faktor ini terutama mempengaruhi orang-orang yang cenderung terkena penyakit ini.

[4], [5], [6], [7], [8]

Penyebab sirosis bilier primer

Penyebabnya tidak diketahui, namun ada dugaan mekanisme autoimun, karena antibodi terhadap antigen yang terletak di membran mitokondria internal terdeteksi pada lebih dari 95% kasus. Antibodi antimitochondrial ini tidak bersifat sitotoksik dan tidak terlibat dalam penghancuran saluran empedu.

CD4 nCD8 T-limfosit adalah mediator khas radang pada lapisan epitel saluran empedu kecil. Ada proliferasi saluran empedu. Asam empedu mempertahankan dan menyebabkan radang parenkim hati, yang menyebabkan perkembangan fibrosis di daerah periportal. Akhirnya, peradangan menurun, dan fibrosis hati berlanjut ke sirosis.

Penyebab sirosis bilier primer tidak diketahui. Faktor genetik mungkin berperan, terbukti dengan kasus keluarga penyakit, meski frekuensinya rendah (1-7%).

Sirosis biliaris primer adalah contoh imunisasi yang terganggu, di mana toleransi terhadap jaringan yang membawa sejumlah besar antigen histokompatibilitas hilang. Bagaimana dan mengapa kelainan ini terjadi di saluran empedu dan apa sifat "autoantigen" ini tidak diketahui. Faktor awal reaksi imunopatologis dapat berfungsi sebagai virus, bakteri, beberapa neoantigan lainnya, mungkin hanya pelanggaran imunisasi.

Dalam banyak hal, sirosis bilier primer menyerupai "penyakit graft versus host" yang diamati, misalnya, setelah transplantasi sumsum tulang, ketika sistem kekebalan tubuh menjadi peka terhadap protein asing dari sistem HLA. Dengan penyakit ini, perubahan struktural serupa berkembang di saluran empedu. Dipengaruhi oleh saluran lain, epitel yang mengandung sejumlah besar antigen HLA Kelas II, misalnya, saluran kelenjar lakrimal dan pankreas. Penyakit ini bisa berlanjut sesuai dengan jenis sindrom kering.

Pada pasien dengan sirosis bilier primer, HLADR3, DR4, DR2 sering ditemukan.

[9], [10], [11], [12]

Faktor risiko

Primary biliary cirrhosis dikaitkan dengan penyakit autoimun lainnya seperti rheumatoid arthritis, sindrom Sjogren, CREST-sindrom, tiroiditis autoimun, dan asidosis tubulus ginjal, di mana juga dimaksud pengembangan mekanisme autoimun.

[13], [14], [15]

Patogenesis

Faktor patogenik utama sirosis bilier primer:

1. Pengembangan reaksi autoimun diarahkan terhadap saluran empedu.

Dasar utama empedu sirosis kebohongan aseptik kolangitis merusak dan cholangioles autoimun yang berhubungan dengan pembentukan autoantibodi ke jalur intrahepatik empedu (septum dan saluran empedu interlobular). Antigen kompleks histokompatibilitas utama (HLA) dari saluran empedu berfungsi sebagai target serangan kekebalan tubuh. Pada membran epitel empedu di bawah pengaruh hiperproduksi γ-interferon oleh limfosit-T dan pembunuh alami, antigen kelas HLA I dan II diekspresikan. Akibatnya, sel-sel saluran empedu ditargetkan oleh sitotoksik T-limfosit dan antibodi. Antibodi utama yang memiliki kepentingan patogenetik terkemuka adalah antibodi terhadap membran internal saluran empedu - antibodi antimitochondrial. Antibodi terhadap 9 antigen membran mitokondria bagian dalam dan luar sekarang diketahui. Antibodi terhadap antigen membran dalam mitokondria M ₂ ditemukan pada hampir semua kasus sirosis bilier primer dan dianggap patognomonik. Antimitohovdrialnye antibodi (antigen mitokondria M ₄ ) terdeteksi di primary biliary cirrhosis, hepatitis autoimun dikombinasikan dengan, antigen mitokondria M ₈ - dengan bentuk progresif cepat dari primary biliary cirrhosis, antigen M ₉ - pada tahap awal dari primary biliary cirrhosis.

Antibodi antimitochondrial diklasifikasikan sebagai IgM. Kompleks imun terbentuk yang mengandung hepatobili-arny dan mitokondria antigen, antibodi antimitochondrial dan pelengkap fraksi C3. Kompleks imun dalam jumlah banyak beredar di dalam darah dan disimpan di saluran empedu, menyebabkan peradangan kekebalan - kolangitis non-bakteri autoimun dan kolangiolitis. Reticuloendotheliocytes Stell (sel Kupffer) pada sirosis empedu primer hati tidak mampu menghilangkan kompleks imun, yang menciptakan prasyarat untuk bertahan lama dari peradangan kekebalan tubuh.

Antimitochondrial antibodies (AMA) terdeteksi dalam darah hampir 100% pasien dengan sirosis bilier primer. Mereka bukan spesies organ atau spesies. Antigen yang menjadi sasaran antibodi ini terletak pada membran dalam mitokondria. Untuk serum pasien dengan sirosis bilier primer, komponen antigenik M2 spesifik. Empat polipeptida M2 antigenik telah diidentifikasi, yang semuanya merupakan bagian dari kompleks enzim piruvat-dehidrogenase (PDH) enzim mitokondria. Komplek El-2-okso-asam dehidrogenase dengan massa molekul 50 kD, E2 adalah kompleks dihidrolipoamidacyltransferase dengan massa molekul 74 kD, kompleks E3-2-oksoglutarat dengan massa molekul 50 kDa. Di PDH masuk dan protein X (52 kDa), yang bereaksi silang dengan E2. E2 dan komponen kompleks M2 dapat dideteksi dengan enzim immunoassay (ELISA). Penelitian ini memungkinkan diagnosis sirosis bilier primer pada 88% kasus. Spesifisitasnya adalah 96%. Dengan tidak adanya antibodi terhadap M2 dalam serum, diagnosis sirosis bilier primer tidak mungkin terjadi. Melakukan ELISA sensitif tertentu tidak selalu mungkin; Dalam kasus tersebut, serum biasanya diuji antibodi terhadap mitokondria dengan imunofluoresensi tidak langsung, yang menggunakan sebagai substrat ginjal tikus. Ini adalah teknik yang rumit, yang di laboratorium yang tidak memiliki pengalaman cukup dapat memberikan hasil negatif yang salah.

Ada antigen mitokondria dan antibodi lainnya. Antibodi anti-M9 terdeteksi pada tahap awal sirosis bilier primer, mereka juga dapat ditemukan pada keluarga pasien yang sehat dan asisten laboratorium yang bekerja dengan serum pasien dengan sirosis bilier primer. Antibodi anti-M9 ditemukan pada 10-15% orang sehat. Dengan adanya M2, M4 dan M8 juga dapat dideteksi; Mungkin, kehadiran mereka menunjukkan jalan yang lebih progresif dari penyakit ini. M3 dikaitkan dengan reaksi terhadap obat-obatan, MB - dengan asupan iproniazide, dan M5 - dengan penyakit sistemik jaringan ikat.

Antibodi antinuklear (AHA) ke polipeptida dengan massa molekul 200 kD menyebabkan emisi perinuclear pada 29% pasien dengan sirosis bilier primer. Hubungan mereka dengan AMA pada sirosis empedu primer tidak jelas.

Seiring dengan antibodi antimitochondrial, antibodi lain ditemukan pada sirosis bilier primer: antinuklear (dalam 20-40% kasus); antibodi terhadap komponen otot polos (dalam 10-50%); antibodi terhadap komponen saluran empedu (dalam 60%); faktor rheumatoid; antitiroid, antilymphocytic, antiplatelet antibodi; antibodi terhadap ribonukleoprotein, ke reseptor asetilkolin. Namun, antibodi antimitochondrial paling khas, mereka terdeteksi pada 80-100% pasien dengan sirosis empedu primer.

2. Ekspresi molekul adhesi sel-sel pada sel epitel tubulus empedu.

Dalam beberapa tahun terakhir, peran patogenetik besar protein membran seluler kelas tertentu - molekul adhesi interselular (MKAM) telah terbentuk. Induksi dan pemeliharaan sitotoksisitas sel T dalam epitel tubulus empedu dilakukan dengan adhesi limfosit untuk menargetkan sel dan imunosit. Pada gilirannya, adhesi limfosit diwujudkan melalui interaksi antigen leukosit dan molekul perekat interseluler MKAM-1 dan MKAM-2.

Ekspresi MKAM-1 pada sel epitel tubulus empedu diamati hanya pada pasien dengan sirosis bilier primer dan primary sclerosing cholangitis.

MKAM-1 adalah mediator kunci adhesi limfosit, oleh karena itu, peningkatan ekspresi molekul-molekul ini di saluran interlobular meningkatkan kerusakan yang dimediasi oleh sel-sel 1.

3. Perkembangan hipersensitivitas tipe tertunda.

Sebagai tanggapan terhadap antigen mitokondria dari epitel saluran empedu, reaksi hipersensitifitas tipe tertunda berkembang yang menyebabkan sitolisis epitel saluran empedu intrahepatik (sel Kromosom-spesifik atau antibodi-dependent). Ini difasilitasi oleh ekspresi MKAM-1 pada sel epitel tubulus empedu.

4. Gangguan pada subpopulasi limfosit-T.

Pada pasien dengan PBC mengembangkan defisiensi bawaan atau diperoleh dari fungsi T-supresor limfosit dan peningkatan yang signifikan dalam aktivitas sel T helper-limfosit yang memberikan kontribusi untuk pengembangan reaksi autoimun terhadap komponen tubulus empedu.

5. Gangguan metabolisme asam empedu.

Kerusakan pada epitel saluran empedu menyebabkan masuknya asam empedu ke dalam ruang periductular, yang berkontribusi terhadap pengembangan reaksi inflamasi, fibrosis, pembentukan sirosis hati.

[16], [17], [18]

Gejala sirosis bilier primer

Sekitar 30-50% pasien mengembangkan penyakit ini tanpa manifestasi klinis; Sirosis bilier primer hati terdeteksi secara tidak sengaja oleh perubahan tes hati fungsional, dengan peningkatan fosfatase alkali biasanya ditentukan. Gejala atau tanda dapat muncul pada setiap tahap penyakit dan termasuk kelelahan atau gejala kolestasis (dan, akibatnya, malabsorpsi lemak dan kekurangan vitamin, osteoporosis), disfungsi hepatoselular atau sirosis. Gejala biasanya muncul secara bertahap. Kulit gatal, kelelahan atau kedua gejala bersama adalah gejala awal di lebih dari 50% pasien dan dapat melebihi munculnya gejala lain selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Tanda umum lainnya dalam pengembangan penyakit ini meliputi pembesaran hati, densifikasi, kelembutan ringan (25%); splenomegali (15%); hiperpigmentasi (25%); xanthelasma (10%) dan ikterus (10%). Akhirnya, semua gejala dan komplikasi sirosis berkembang. Juga, neuropati perifer dan kelainan autoimun lainnya yang terkait dengan PBC dapat berkembang.

Sirosis bilier primer hati terutama dipengaruhi oleh wanita, lebih sering pada usia 35-50 tahun. Pria yang menderita sirosis bilier primer jarang sekali. Sebagian besar wanita sakit, lebih sering pada usia 35-50 tahun. Pria yang menderita sirosis bilier primer jarang sekali.

Penyakit ini berawal tiba-tiba, paling sering dengan gatal, tidak disertai penyakit kuning. Awalnya, pasien, sebagai aturan, beralih ke dokter kulit. Penyakit kuning mungkin tidak ada, tapi dalam kebanyakan kasus berkembang dalam waktu 6 bulan - 2 tahun setelah munculnya pruritus. Sekitar seperempat kasus penyakit kuning dan gatal muncul bersamaan. Perkembangan penyakit kuning sebelum terjadinya pruritus sangat jarang terjadi; Kehadiran ikterus tanpa gatal tidak seperti biasanya untuk setiap tahap penyakit. Rasa gatal mungkin muncul selama kehamilan dan dianggap sebagai ikterus kolestasis pada trimester terakhir. Pasien sering khawatir tentang nyeri persisten pada kuadran kanan atas abdomen (17%). Seiring waktu, mereka bisa menghilang. Untuk memperjelas diagnosis, pemeriksaan endoskopi pada bagian atas saluran cerna sangat diperlukan. Seringkali terjadi peningkatan kelelahan.

Tahap awal sirosis bilier primer

1. Rasa gatal pada kulit adalah gejala yang paling khas dari periode awal sirosis bilier primer. Awalnya, rasa gatal mungkin berubah-ubah, lalu permanen, menyakitkan, lebih buruk di malam hari dan setelah mandi air hangat.

Paling sering, gatal dikombinasikan dengan penyakit kuning, namun pada beberapa pasien penyakit ini mendahului ikterus, yang bisa muncul beberapa bulan atau bahkan bertahun-tahun kemudian. Gatal-gatal kulit disertai goresan, dan seringkali juga dengan infeksi pada kulit. Rasa gatal sangat mengganggu orang sakit sehingga rasanya tak tertahankan, pasien menggaruk bahkan dalam tidurnya. Rasa gatal disebabkan oleh akumulasi asam empedu dalam darah dan iritasi pada ujung saraf kutaneus. Hal ini juga diasumsikan bahwa hati memproduksi zat tertentu - pruritigens yang menyebabkan gatal pada kulit. Ada lichenization kulit (penebalan, pengerasan, penekanan pada pola).

2. Pigmentasi coklat gelap pada kulit diamati pada 55-60% pasien pada tahap awal penyakit ini. Hal ini disebabkan oleh pengendapan melanin, muncul terlebih dahulu di area skapula, lalu di area permukaan ekstensor pada persendian dan di bagian tubuh yang tersisa.
3. Perlahan meningkatkan penyakit kuning pada tipe kolestasis - pada periode awal sirosis bilier primer terjadi pada sekitar 50% pasien. Penyakit ikterus yang meningkat dengan cepat pada periode awal penyakit dianggap sebagai tanda prognostik yang tidak menguntungkan, menunjukkan aktivitas tinggi dan perkembangan penyakit yang cepat.
4. Xanthelases - diamati pada 20-35% pasien. Mereka mewakili pembentukan warna kuning di atas kulit konsistensi lembut, karena adanya pengendapan kolesterol. Xanthelases terletak terutama di kelopak mata bagian atas, tapi bisa juga ditemukan di telapak tangan, dada, punggung, permukaan ekstensor siku, sendi lutut, pantat.
5. Manifestasi ekstrahepatik - "telapak hati", "kecambah vaskular" pada periode awal sirosis empedu primer sangat jarang terjadi (hanya pada pasien individual).
6. Hepatomegali - tanda karakteristik sirosis empedu primer, terdeteksi pada kebanyakan pasien. Hati menonjol dari tepi lengkung kosta hingga 2-3 cm, padat, ujungnya halus, runcing.
7. Splenomegali - terdeteksi pada 50-60% pasien, tingkat splenomegali kecil, tidak ada tanda-tanda hipersplenisme.
8. Gejala nonspesifik - pada tahap awal sirosis bilier primer, nyeri pada hipokondrium kanan, sendi, mialgia, fenomena dyspeptic (kurang nafsu makan, mual, kepahitan di mulut) dapat terjadi, kemungkinan kenaikan suhu tubuh.

Tahap sirosis empedu primer yang dilipat

1. Gejala umum (manifestasi nonspesifik). Pada stadium lanjut sirosis empedu primer, gejala nonspesifik penyakit ini diucapkan. Pasien terganggu oleh kelemahan umum yang diucapkan, demam terhadap angka subfebritis (kadang-kadang sampai demam), penurunan berat badan yang signifikan, dan kurang nafsu makan.
2. Kulit gatal, perubahan pada kulit dan pelengkapnya. Pada tahap ini, gatal yang menyakitkan terus berlanjut. Kulit berpigmen mengental, kasar, terutama di area telapak tangan dan telapak kaki, pada tahap yang jauh ada pembengkakan kulit yang padat (menyerupai skleroderma, kesamaan lebih ditingkatkan dengan pigmentasi). Ada bekas goresan yang bisa terinfeksi. Foci depigmentasi sering diamati (menyerupai vitiligo), papular, ruam vesikular, setelah membuka vesikel ada kerak. Hal ini dimungkinkan untuk pigmen kuku dan menebalkan mereka dalam bentuk kacamata, falang terminal jari-jari tangan menebalkan dalam bentuk stik drum. Dalam kasus yang jarang terjadi, peningkatan pertumbuhan rambut pada wajah dan tungkai. Ciri khas xanthelasm. Ciri dari penampilan "telapak hati" dan "tanda bintang vaskular".
3. Pembesaran hati dan limpa. Pada stadium sirosis empedu primer, hati meningkat tajam, menjadi padat, ujungnya menajam. Ukuran limpa meningkat, pada beberapa pasien sindrom hypersplenism berkembang (pansitopenia).
4. Sindrom hipertensi portal. Pada stadium lanjut sirosis bilier primer ditandai dengan perkembangan sindroma hipertensi portal, khususnya varises kerongkongan dan kerongkongan didefinisikan, perdarahan dari mereka dimungkinkan. Namun, asites pada tahap ini jarang terjadi, ini lebih khas untuk stadium akhir (terminal) penyakit ini.
5. Malabsorpsi sindrom vitamin larut lemak. Pelanggaran sekresi dan ekskresi empedu menyebabkan atrofi villi usus halus dan pengembangan sindrom malabsorpsi kekurangan vitamin D, A, K. Vitamin D yang kekurangan lemak memanifestasikan dirinya dengan gejala berikut:

• Mengembangkan osteoporosis, yang ditandai dengan nyeri pada persendian ("rematik empedu"), tulang, tulang rusuk, tulang belakang; fraktur patologis; kyphosis; deteksi daerah-daerah pecahan jaringan tulang pada radiograf tulang (tulang rusuk, skapula, panggul, tulang rusuk leher, dll.).
• Sepotong gigi yang keras roboh, giginya kendur dan rontok.

Mengurangi penyerapan vitamin A berkontribusi terhadap kelainan kulit trofik, peningkatan kekeringan, dan gangguan penglihatan.

Pelanggaran penyerapan vitamin K berkontribusi terhadap pengembangan sindrom hemoragik, yang juga diperparah oleh pelanggaran sintesis di hati prothrombin dan prooagulan lainnya.

6. Manifestasi sistem. Untuk stadium sirosis empedu primer, lesi sistemik berbagai organ dalam juga alami:

• Sindrom Sjogren terungkap pada 70-100% pasien dengan kolestasis yang diekspresikan. Manifestasi sindrom Sjogren mungkin ringan dan tidak dikenali, terutama karena gejala simtomatologi penyakit ini didominasi oleh gatal yang hebat.
• Kelainan endokrin dimanifestasikan pada gangguan fungsi ovarium pada wanita (amenore, dismenore), pelanggaran fungsi testis pada pria (penurunan libido seksual, kelemahan seksual, pengurangan karakteristik seksual sekunder, atrofi testis, penurunan ukuran penis); perkembangan hipofungsi korteks adrenal; hipotalamus; ketidakcukupan fungsi inkremental pankreas dalam bentuk toleransi glukosa terganggu atau diabetes mellitus yang nyata;
• Kekalahan paru-paru berupa pneumosklerosis yang menyebar (deformasi pola paru-paru, kencang, longgar, bayangan seluler pada radiografi dada) dan alveolitis fibrosa.
• Kerusakan ginjal ditandai dengan perkembangan glomerulonefritis, nefritis tubulointerstitial;
• Gangguan fungsi sistem pencernaan dimanifestasikan oleh gastritis kronis, duodenitis, duodenesis, hipotonia dari usus halus. Seringkali mengembangkan pankreatitis kronis dengan penurunan fungsi sekresi pankreas dan steatorrhea;
• peningkatan kelenjar getah bening perifer.

Manifestasi sistemik dari primary biliary cirrhosis disebabkan oleh reaksi kekebalan lintas yang berkembang karena antigen jaringan umum saluran intrahepatik empedu, kelenjar ludah, ginjal dan organ internal lainnya, dan kelenjar endokrin, serta karena adanya berbagai organ vaskulitis.

7. Penyakit bersamaan.

Kombinasi sirosis bilier primer dengan hampir semua penyakit autoimun yang diketahui dijelaskan. Terutama seringkali dikombinasikan dengan penyakit sistemik jaringan ikat, terutama dengan rheumatoid arthritis, dermatomiositis, penyakit jaringan ikat campuran dan lupus eritematosus sistemik.

Pada 4% kasus, sirosis bilier primer dikombinasikan dengan skleroderma, juga dapat dikombinasikan dengan sindrom CREST. Skleroderma biasanya terbatas pada sklerodaktil, wajah, lengan bawah, dan tibia mungkin terlibat. Ada keratokonjungtivitis. Antibodi Ro dengan massa molekul 20-52 kD biasanya terdeteksi pada pasien ini. Kekeringan di mulut dan mata terdeteksi pada hampir 75% pasien; Dalam beberapa kasus, dalam kombinasi dengan arthritis, manifestasi ini merupakan sindrom Sjogren yang lengkap.

Lesi kulit bersamaan lainnya meliputi kapiler imunokompleks dan planis lichen merah. Tiroiditis autoimun berkembang pada sekitar 20% kasus. Perkembangan gondok beracun beragam.

Kemungkinan atrofi silia jejunum, mengingatkan pada penyakit seliaka. Penyakit gabungan lain yang langka bisa berupa kolitis ulserativa.

Kemungkinan pengembangan sirosis bilier primer trombositopenia autoimun dan kemunculan autoantibodi terhadap reseptor insulin ditunjukkan.

Komplikasi dari ginjal termasuk glomerulonefritis membraner IgM.

Sebagai hasil dari pengendapan tembaga di tubulus ginjal distal, asidosis tubulus ginjal bisa berkembang. Manifestasi lain dari kerusakan pada tubulus ginjal adalah hypouricemia dan hyperuricosuria. Pada 35% kasus, bakteriuria berkembang, yang dapat asimtomatik.

Kombinasi sirosis bilier primer dengan defisiensi IgA selektif dijelaskan. Ini menunjukkan bahwa mekanisme kekebalan yang bergantung pada IgA tidak berpartisipasi dalam patogenesis penyakit ini.

Risiko terkena kanker payudara pada pasien dengan sirosis empedu primer adalah 4,4 kali lebih tinggi daripada populasi.

Kombinasi sirosis empedu primer dengan myelitis transversal, yang berkembang akibat angiitis dan nekrosis myelopathy, telah diidentifikasi. Seringkali ada perubahan jari dalam bentuk tympanic sticks, osteoarthropathy hipertrofik dapat berkembang.

Sebagai akibat dari penurunan arus keluar empedu, dan kemungkinan kerusakan kekebalan pada saluran pankreas, insufisiensi pankreas berkembang.

Batu-batu saluran empedu, biasanya tipe pigmen, dengan ERCPH diamati pada 39% kasus. Terkadang mereka disertai manifestasi klinis, namun jarang berpindah ke saluran empedu yang umum.

Gangguan pertukaran gas di paru-paru, tampaknya, terkait dengan nodul dan fibrosis interstisial yang terdeteksi selama pemeriksaan sinar-X. Dengan biopsi paru, lesi jaringan paru interstisial terdeteksi. Selain itu, formasi di interstitium granula sel raksasa raksasa dijelaskan. Pasien tersebut sering mengembangkan sindrom Sjogren dengan pembentukan antibodi Ro.

Sindrom CREST disertai dengan pneumonitis interstisial dan lesi vaskular paru.

Dalam computed tomography, 81% pasien dalam ligamentum gastrohepatik dan di portal hati menunjukkan nodus pembesaran (limfatik). Ada juga peningkatan pada pericardium dan mesenteric nodes.

Pada pria, sirosis bilier primer dapat dikombinasikan dengan limfogranulomatosis, kanker usus besar, bronkus, dan kelenjar prostat.

Terminal tahap sirosis bilier primer

Manifestasi klinis pada tahap terminal (tahap insufisiensi hati dekompensasi dan hipertensi portal) sama seperti pada tahap II, namun jauh lebih jelas dan terus berlanjut. Fenomena Selanjutnya, dicirikan menyatakan dekompensasi hipertensi portal (edema, asites, perdarahan varises esofagus, lambung, vena hemoroid), penipisan pasien sindrom berat mengalir malabsorpsi, penyakit ginjal.

Pada tahap terminal, adalah mungkin untuk mengurangi dan bahkan menghilangkan rasa gatal pada kulit. Kemajuan insufisiensi hepatorenal hati, mengembangkan ensefalopati hati berat, yang berakhir dengan koma hepatik.

Penyebab utama kematian pasien dengan sirosis bilier primer adalah koma hepatik, perdarahan dari varises kerongkongan, kerongkongan.

"Asimtomatik" pasien

Meluasnya penggunaan studi biokimia otomatis telah menyebabkan deteksi kasus yang lebih sering terjadi pada tahap asimtomatik, biasanya dengan meningkatkan fosfatase alkalin serum. Dengan biopsi hati yang dilakukan pada pasien dengan titer AMA 1:40 dan di atas, perubahan biasanya sesuai dengan pola sirosis empedu primer hampir selalu terdeteksi, walaupun subjek tidak perlu khawatir dan kadar alkalin fosfatase serum normal.

Sirosis bilier primer dapat didiagnosis pada pasien yang menjalani pemeriksaan untuk penyakit yang dapat dikombinasikan dengannya, misalnya, untuk penyakit jaringan ikat sistemik atau penyakit tiroid, serta riwayat keluarga riwayat keluarga.

Dalam pemeriksaan klinis, tanda-tanda penyakit mungkin tidak ada. AMA selalu terdeteksi. Tingkat alkalin fosfatase dan bilirubin dalam serum bisa normal atau sedikit meningkat. Tingkat kolesterol dan transaminase tidak berubah.

[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Jalannya sirosis bilier primer

Harapan hidup pasien dengan aliran asimtomatik biasanya 10 tahun. Dengan manifestasi klinis penyakit dan ikterus, harapan hidup sekitar 7 tahun.

Karena steatorrhea, diare bisa berkembang. Perlahan menurunkan berat badan. Pasien sangat memperhatikan kelelahan, tapi gaya hidup normal mereka, sebagai aturan, tidak dilanggar. Penyakit ini terjadi tanpa demam; Nyeri di perut jarang terjadi, tapi bisa lama.

Sering diamati xantoma pada kulit, yang terkadang tampak akut, namun dalam banyak kasus penyakit ini terjadi tanpa pembentukan xantoma; Pada stadium akhir penyakit, xanthomas bisa hilang.

Kulit di jari tangan, pergelangan kaki dan kaki bagian bawah mengental dan membesar. Xanthomatosis dapat menyebabkan polineuropati perifer, yang dimanifestasikan oleh rasa sakit pada jari (terutama saat membuka pintu) dan kaki. Di bagian belakang, area kulit utuh berupa sayap kupu-kupu bisa dilestarikan, yang tidak mungkin dijangkau dan di situ tidak ada bekas goresan.

Perubahan tulang berkembang sebagai komplikasi kolestasis kronis dan terutama diucapkan dengan ikterus yang signifikan. Pada stadium pasien yang jauh, nyeri di punggung dan sepanjang tulang rusuk mengganggu, dan terkadang patah tulang patologis berkembang.

Ulkus sering terbentuk di duodenum, yang dipersulit oleh perdarahan.

Pendarahan dari varises esofagus mungkin merupakan manifestasi pertama dari penyakit ini, bahkan sebelum munculnya nodus. Pada tahap ini, hipertensi portal kemungkinan besar bersifat presynusoid. Lebih dari 5,6 tahun masa tindak lanjut, 83 (31%) dari 265 pasien mengembangkan varises kerongkongan, 40 (48%) mengalami pendarahan.

Karsinoma hepatoseluler (fcc) sangat jarang terjadi, karena sirosis nodular hanya berkembang pada tahap selanjutnya.

Tahapan

Klasifikasi Childe-Turcott-Pugh

Klinis 1 dan parameter laboratorium	1	2	3
Ensefalopati (derajat)	Tidak	1-2	3-4
Asites	Tidak	Tidak diungkapkan (diuretik yang dapat diobati)	Sedang, meski diuretik terapi
PV (peningkatan dalam hitungan detik)	<4	4-6	> 6
MHO	<1.7	1.7-2.3	> 2,3
Albumin (g / dl)	> 3,5	2.8-3.5	<2.8
Bilirubin (mg / dL)	<2	2-3	> 3

¹ Klasifikasi peringkat: 5-6 poin - kelas A (risiko rendah); 7-9 poin - kelas B; 10-15 poin - kelas C (high risk).

• Tahap 1: gangguan tidur; penurunan konsentrasi; depresi, cemas atau mudah tersinggung.
• Tahap 2: mengantuk; disorientasi; penurunan memori jangka pendek; perilaku disinhibited
• Tahap 3: Pergantian; kebingungan kesadaran; amnesia; kemarahan; paranoia atau perilaku abnormal lainnya.
• Tahap 4: koma.

Secara makroskopis, hati membesar, berwarna kehijauan, kelenjar getah bening yang membesar didefinisikan di portal hati.

Menurut biopsi tusukan, empat tahap morfologis evolusi sirosis empedu primer diisolasi.

1. Stadium kolangitis destruktif paru: infiltrasi inflamasi dan penghancuran saluran empedu interlobular (portal) dan saluran empedu septum dengan respons granulomatosa. Saluran portal yang diperluas disusupi oleh limfosit, sel plasma, makrofag, eosinofil. Infiltrasi traktat portal, sebagai suatu peraturan, tidak menembus secara mendalam ke dalam parenkim, hanya limfosit kecil atau kelompok limfosit yang masuk ke dalam lobulus hati. Pemeriksaan mikroskop elektron menunjukkan adanya pelanggaran integritas membran basal. Di dekat saluran empedu yang terkena adalah granuloma, terdiri dari sel epitel dan multinukleat raksasa. Tidak ada tanda histologis kolestasis pada tahap ini.
2. Tahap proliferasi fibrosis kolangiol dan periductular. Di saluran portal, bersamaan dengan infiltrasi limfoplasma dan duktus saluran empedu, fokus proliferatif epitel empedu muncul, yang menyebar ke bagian periportal lobus bersamaan dengan infiltrat. Ada spesifik untuk gejala sirosis empedu primer - "saluran portal kosong", yang infiltrat inflamasinya tidak mengandung saluran empedu. Di sekitar saluran empedu yang masih hidup, jaringan ikat berkembang biak. Sehubungan dengan pengurangan saluran empedu, kolestasis berkembang. Kemudian jumlah granuloma di hati menurun, banyak di antaranya mengalami fibrosis.
3. Stroke fibrosis dengan adanya infiltrasi hati inflamasi.

Pada tahap ini, interlayers jaringan ikat membentuk saluran portal dan terhubung ke saluran yang berdekatan (sepan portoportal), dan juga menghubungkan pembuluh darah pusat dengan portal tracts (portocentral septa). Proliferasi saluran empedu menurun, pengurangan saluran empedu interlobular dan septal meningkat, yang secara alami menyebabkan peningkatan kolestasis. Seiring dengan ini, infiltrasi sel pada parenkim meningkat, nekrosis hepatosit lebih banyak, fibrosis meningkat, pseudolulks monolobular terbentuk.

4. Tahap akhir.

Tahap ini ditandai oleh semua tanda sirosis hati nodular atau sirosis besar dengan kolestasis yang diucapkan dengan latar belakang pemiskinan parenkim oleh saluran empedu.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Diagnostik sirosis bilier primer

Primary biliary cirrhosis diduga pada wanita rata-rata musim panas fitur klasik atau perubahan tes biokimia, yang menunjukkan kolestasis: peningkatan kadar alkaline phosphatase dan gammaglutamil-transpeptidase, tetapi perubahan minimal aminotransferase tingkat (ALT dan ACT). Pada tahap awal, kadar bilirubin serum biasanya dalam batas normal; Peningkatannya menunjukkan perkembangan penyakit dan prognosis yang tidak menguntungkan. Tingkat IgM dalam serum meningkat secara nyata. Hasil positif dalam penentuan antibodi antimitochondrial serum darah (kadang juga positif pada titer rendah untuk hepatitis tipe autoimun 1) dengan percaya diri menunjukkan diagnosis. Autoantibodi lainnya pada pasien dengan PBC termasuk faktor rheumatoid (66%), antigladkomyshechnye antibodi (66%), antibodi antitiroid (40%), dan antibodi antinuclear (35%). Biopsi hati biasanya dilakukan untuk memastikan diagnosis dan mengidentifikasi gejala patognomonik awal dari lesi saluran empedu selama perjalanan penyakit. Namun, primary biliary cirrhosis memiliki empat tahap, dan pengembangan fibrosis menjadi morfologi dibedakan dari bentuk-bentuk lain dari sirosis.

Obstruksi bilier hati-hati harus dikeluarkan, jika perlu, metode investigasi instrumental (termasuk ultrasound, resonansi magnetik cholangiopancreatography dan, sesuai indikasi, ERCP) digunakan untuk ini.

Data laboratorium

1. Analisis umum darah: tanda-tanda anemia, peningkatan ESR, pada masa aktif penyakit adalah kemungkinan leukositosis, dengan perkembangan sindrom hipersplenism pansitopenia.
2. Analisis umum urin: proteinuria, bilirubinuria, tidak adanya urobilin. Analisis tinja untuk strobobilin lemah positif atau negatif, tinja sedikit berwarna atau berubah warna (achiolia).
3. uji biokimia darah: karakteristik sindrom kolestasis biokimia - hiperbilirubinemia (terutama dengan meningkatkan fraksi bilirubin terkonjugasi); ketika penghentian lengkap aliran hiperbilirubinemia empedu mencapai 250-340 pmol / l, peningkatan alkali phosphatase, 5-nukleotvdazy, y-glutamil, asam empedu (terutama lithocholic), tembaga, kolesterol, beta-lipoprotein, fosfolipid, asam lemak teresterifikasi; Penurunan kandungan zat besi dalam darah. Aktivitas enzim kolestasis tersebut meningkat dengan sirosis empedu primer pada tahap awal. Aktivitas aminotransferase dalam serum darah juga meningkat, kandungan globulin y dan beta meningkat, dan tingkat albumin menurun.
4. Analisis imunologi darah: mengurangi jumlah total limfosit-T, limfosit T-T yang diaktifkan, serta penekan lymphocytes-suppressors. Karakteristik adalah peningkatan jumlah kompleks imun yang bersirkulasi. Peningkatan IgM darah, sering juga IgA dan IgG.

Sangat khas adalah deteksi antibodi antimitochondrial (AMA), mereka terdeteksi sudah pada tahap awal penyakit. Titer AMA berkorelasi dengan tingkat aktivitas, stadium dan manifestasi histologis sirosis bilier primer. AMA dapat dideteksi bahkan pada tahap praklinis dan tidak hilang selama seluruh periode penyakit. Yang paling khas adalah deteksi antibodi terhadap translokator nukleotida adenin mitokondria (antibodi ANT) atau mitokondria ATP-ase-antigen M ₂. Secara diagnostik signifikan adalah titer 1:20 - 1:40. Dalam beberapa kasus, adalah mungkin untuk mendeteksi antibodi serum terhadap thyroglobulin, faktor rheumatoid, dll.

[32], [33], [34]

Data instrumental

• Ultrasound hati dan saluran empedu: pembesaran hati, saluran empedu besar yang tidak berubah. Kemungkinan deteksi batu di saluran empedu (pada 20-30% pasien).
• Ultrasound dari limpa: splenomegali.
• PHEGDS: pada tahap sirosis hati yang terbentuk, varises kerongkongan dan kerongkongan terdeteksi.
• Biopsi tusukan dipanggang.

Kekalahan saluran empedu septum atau interlobular adalah karakteristik fitur diagnostik sirosis bilier primer. Dengan biopsi hati tusukan, saluran empedu ini seringkali tidak divisualisasikan, namun biasanya dapat diketahui dengan jelas di jaringan hati yang diambil secara terbuka. Biopsi semacam itu kurang dan kurang, karena frekuensi intervensi bedah menurun. Bahan yang diperoleh dengan biopsi tusukan harus dipelajari oleh ahli patomorfologi berpengalaman.

Penyakit ini dimulai dengan kerusakan epitel saluran empedu kecil. Pemeriksaan histometrik menunjukkan bahwa saluran empedu dengan diameter kurang dari 70 ± 80 μm hancur, terutama pada tahap awal. Sel epitel membengkak, lebih eosinofilik dan memiliki bentuk yang tidak beraturan. Lumen saluran empedu tidak merata, membran basal rusak. Terkadang ada pecahnya saluran empedu. Di sekitar saluran yang rusak, infiltrasi sel dideteksi oleh limfosit, sel plasma, eosinofil dan histiosit. Butir sering terbentuk, biasanya di Zona 1.

Saluran empedu hancur. Dalam perjalanan lokasi mereka, kelompok sel limfoid dicatat, dan saluran empedu mulai berkembang biak. Di zona portal, cabang arteri hepatik dapat dilihat, namun tanpa saluran empedu yang menyertainya. Fibrosis melampaui zona portal, nekrosis melangkah terlihat. Metode investigasi histokimia mengungkapkan pengendapan sejumlah protein tembaga dan tembaga yang signifikan. Fibrotic septa secara bertahap menghancurkan architectonics hepatik, situs regenerasi terbentuk. Yang terakhir seringkali tidak merata, sehingga di beberapa daerah sirosis biopsi terlihat, pada orang lain - tidak. Di beberapa daerah struktur lobulus tidak pecah. Pada tahap awal, kolestasis dibatasi pada zona 1 (portal).

Endapan hyaline, serupa dengan yang diamati dengan penyakit alkoholik, ditemukan di hepatosit pada 25% kasus.

Bergantung pada gambaran histologis, ada 4 tahap:

• Tahap I - lesi diucapkan dari saluran empedu;
• Tahap II - proliferasi saluran empedu;
• III stadium - jaringan parut (fibrosis septal dan jembatan);
• Tahap IV - sirosis. Pentingnya pembagian ini di atas panggung kecil, karena perubahan hati bersifat fokal dan terjadi pada tingkat yang berbeda di bagian yang berbeda. Tidak ada perbedaan yang jelas antara tahapan. Sangat sulit untuk membedakan antara tahap II dan III. Jalannya penyakit ini ditandai dengan variabilitas yang cukup besar, dengan tidak adanya gejala, gambar yang sesuai dengan stadium lanjut stadium III dapat diamati. Selain itu, dengan beberapa biopsi, terlihat bahwa tahap yang sama dapat bertahan selama bertahun-tahun.

• Radioisotop hepatografi dengan Benggala pink, diberi label 131I, menunjukkan adanya pelanggaran tajam terhadap fungsi ekskretori hati.
• Infus kolangiografi (dilakukan dengan hiperbilirubinemia, yang tidak melebihi norma 3-4 kali): mengungkapkan saluran empedu extrahepatic yang tidak berubah.

Kriteria diagnostik

1. Gatal kulit yang intens, manifestasi ekstra hati (sindrom Sjogren kering, rheumatoid arthritis, dll.).
2. Peningkatan aktivitas enzim kolestasis dalam serum darah adalah 2-3 kali dibandingkan dengan normalnya.
3. Saluran empedu ekstrahepatik normal dengan ultrasound dan kontras X-ray.
4. Deteksi antibodi antimitochondrial dalam serum pada titer di atas 1:40.
5. Peningkatan kadar IgM dalam serum darah.
6. Perubahan karakteristik pada hati yang tertusuk.

Diagnosis sirosis bilier primer dilakukan dengan kriteria 4 dan 6 atau 3-4 dari tanda-tanda ini. Ini juga harus dipertimbangkan tidak adanya tanda hepatitis B, C, D.

[35], [36], [37], [38],

Program survei

1. Analisis umum darah, urine, kotoran. Analisis urin untuk bilirubin, urobilin, analisis tinja untuk stercobilin.
2. Uji darah biokimia: penentuan kadar protein total dan fraksi protein, kadar aminotransferase, sampel sulemik dan timin; identifikasi sindrom kolestatik biokimia (penentuan aktivitas alkali fosfatase, γ-glutamil transpeptidase, 5-nukleotidase, bilirubin, kolesterol, lipoprotein, NEFLC, tembaga). Penentuan urea, kreatinin.
3. penyelidikan imunologi darah: penentuan kadar dan aktivitas T-limfosit dan sub-populasi mereka limfosit B, immunoglobulin, antibody antimitochondrial, faktor rheumatoid, antibodi untuk kelancaran otot, tiroglobulin, kompleks imun beredar.
4. Ultrasound hati, saluran empedu, limpa, ginjal.
5. Hepatomi radioisotop.
6. FLEKSIBEL
7. Laparoskopi dengan biopsi hati yang ditargetkan, dengan ketidakmungkinan melakukan laparoskopi - biopsi tusukan hati di bawah pengawasan ultrasound.
8. Infus kolangiografi (dengan hiperbilirubinemia, yang melebihi norma 3-4 kali), jika perlu, diagnosis banding dengan sirosis empedu sekunder.

Perbedaan diagnosa

Paling sering primary biliary cirrhosis diperlukan untuk membedakan sirosis sekunder bilier, primary sclerosing cholangitis, hepatitis kronis aktif dengan sindrom kolestasis, hati dan kanker saluran empedu, kolestasis, karena mengambil obat.

Diagnosis primary biliary cirrhosis dengan hepatitis aktif dan kolestasis sangat sulit pada tahap awal dari primary biliary cirrhosis tanpa histologi yang jelas, apalagi, bahwa primary biliary cirrhosis, lama berlalu sebagai kolangitis destruktif kronis tanpa tanda-tanda jelas sirosis hati.

Hal ini sering diperlukan untuk membedakan sirosis bilier primer dengan hepatitis cholestatic obat. Untuk hepatitis cholestatic pengobatan berbeda dengan sirosis bilier primer ditandai dengan:

• riwayat mengkonsumsi obat-obatan yang menyebabkan cholestasis (obat anabolik steroid, aminazine, kontrasepsi oral, methyltestosterone, chlorpropamide, bougamid, sulfonamides, dan lain-lain);
• tidak adanya antibodi antimitochondrial dalam darah;
• dalam biopsi hati, penghancuran saluran empedu interlobular dan infiltrasi sel portal portal kurang terasa;
• Penghapusan obat-obatan menyebabkan perkembangan sindrom kolestatik secara terbalik.

Hal ini sering diperlukan untuk membedakan sirosis bilier primer dengan penyakit kuning mekanis (subhepatik).

Dasar untuk diagnosis dalam kasus ini adalah dengan menggunakan ultrasound (batu deteksi, tumor, ekstrinsik duktus hepatik umum, umum saluran empedu), cholangiography retrograde, computed tomography dalam kasus diagnosa jelas berlaku meskipun laparotomi dan laparoskopi.

Diagnosis banding sirosis bilier primer

Penyakit	Fitur	AMA	Biopsi dipanggang
PBC	Wanita lebih sering sakit Gatal Tingkat serum amorf serum yang tinggi	Identifikasi	Kerusakan saluran empedu Agregasi sel limfoid Nekrosis melangkah kecil Lobulus utuh Kolestasis perifer
Primary sclerosing cholangitis	Pria lebih sering sakit Dikombinasikan dengan kolitis ulserativa Didiagnosis dengan kolangiografi	Tidak ada atau dalam titer rendah	Fibrosis dan proliferasi saluran empedu Fibrosis saluran dalam bentuk kulit bawang
Varian sarkoidosis kolestasis	Perbedaan frekuensi seksual tidak ada Orang Negro menderita mangkuk Gatal Tingkat serum amorf serum yang tinggi Perubahan pada radiograf dada	Tidak ada	Sejumlah besar butiran Perubahan moderat pada saluran empedu
autoimun holangiopatiya	Wanita lebih sering sakit Tingkat FS serum yang tinggi Titer serum tinggi AHA	Tidak ada	Kerusakan saluran empedu Agregasi sel limfoid Nekrosis melangkah kecil
Reaksi kolonis terhadap obat-obatan terlarang	Anamnesis Perkembangan dalam waktu 6 minggu sejak awal minum obat Awal yang tajam	Tidak ada	Infiltrasi saluran portal dengan mononukleat, terkadang eosinofil; pembentukan butiran dan infiltrasi lemak

[39], [40], [41], [42], [43]

Pengobatan sirosis bilier primer

Tujuan pengobatan meliputi menghentikan atau membalik perkembangan perubahan patologis di hati, pengobatan komplikasi (kolestasis kronis dan gagal hati) dan, pada akhirnya, transplantasi hati. Penggunaan alkohol dan obat hepatotoksik harus dikesampingkan. Asam uroksoksikol (4,3-5 mg / kg oral 2 kali sehari atau 3,25-3,75 mg / kg oral 4 kali sehari selama makan) mengurangi kerusakan hati, memperlambat harapan hidup dan menunda waktu transplantasi hati. . Sekitar 20% pasien setelah 4 bulan pengobatan tidak memiliki perbaikan parameter biokimia; Penyakit pada pasien ini cenderung berkembang, dan setelah beberapa tahun mereka membutuhkan transplantasi hati. Obat lain yang ditawarkan untuk pengobatan tidak memperbaiki keseluruhan hasil klinis atau memberikan hasil yang tidak konsisten; Obat-obatan tersebut meliputi glukokortikoid, penisilinamin, colchicine, methotrexate, azathioprine, cyclosporine dan chlorambucil.

Gatal kutaneous dapat dikontrol dengan cholestyramine (6-8 g oral 2 kali sehari). Beberapa pasien dengan pruritus memiliki efek positif bila diobati dengan asam ursodeoxycholic dan UFO; Pada orang lain, saat mengambil antagonis rifampisin atau opium, misalnya naltrexone. Malabsorpsi lemak mungkin memerlukan tambahan asupan vitamin kalsium dan vitamin A, D, E dan K. Untuk osteoporosis, vitamin D, olahraga, bifosfonat, estrogen atau raloxifene harus ditambahkan ke sediaan kalsium. Pada tahap selanjutnya, menjadi penting untuk mengobati hipertensi portal atau sirosis hati.

Transplantasi hati menyebabkan hasil yang sangat baik. Indikasi yang umum adalah dekompensasi penyakit hati: perdarahan berulang dari varises, asites refrakter, gatal pada kulit yang parah dan ensefalopati hepatik. Kelangsungan hidup dalam setahun setelah transplantasi hati melebihi 90%; lebih dari 5 tahun lebih dari 80%. Sirosis bilier primer berulang pada kira-kira 15% pasien selama beberapa tahun pertama, walaupun data ini tidak relevan secara klinis.

Pengobatan simtomatik

Pengobatan simtomatik sirosis hati bilier primer dilakukan secara keseluruhan untuk mengurangi gatal dan steatorrhea.

Kehilangan vitamin D dan kalsium karena kurangnya asupan empedu di dalam usus menyebabkan osteomalacia, untuk menghilangkan vitamin D dan kalsium yang diresepkan. Yang lebih umum dan secara signifikan lebih penting adalah osteoporosis. Tidak dapat diobati dengan pengobatan, namun memerlukan penunjukan kalsium, insolasi dan peningkatan aktivitas fisik. Anda bisa melakukan kursus terapi sulih hormon, meski berisiko terkena kanker payudara meningkat. Pengobatan dengan kalsitonin tidak efektif.

Obat imunosupresif

Efektivitasnya rendah, jauh lebih rendah dibandingkan dengan hepatitis aktif kronis autoimun, di mana penunjukan kortikosteroid menyebabkan peningkatan yang signifikan. Tidak efektifnya azathioprine, penicillamine dan chlorambucil ditunjukkan. Penggunaan kortikosteroid dapat mengurangi manifestasi klinis dan memperbaiki parameter biokimia, namun dikaitkan dengan peningkatan resorpsi tulang, dan oleh karena itu penggunaannya tidak diinginkan.

Dalam penelitian kecil, telah ditunjukkan bahwa siklosporin A mengurangi gejala dan meningkatkan kinerja biokimia. Biopsi hati ini menunjukkan perlambatan dalam perkembangan penyakit ini. Penggunaan obat ini terbatas pada nefrotoksisitas dan efek hipertensinya; penerimaan jangka panjang tidak aman

Metotreksat dalam dosis 15 mg per oral seminggu sekali juga membantu mengurangi keparahan gejala dan kadar alkali fosfatase dan bilirubin yang lebih rendah dalam serum. Biopsi hati menunjukkan penurunan peradangan. Indeks perkiraan Mayo tidak berubah. Di antara efek samping, ada kecenderungan untuk mengurangi jumlah sel darah putih dan platelet, yang menunjukkan adanya myelotoxicity reversibel. Pada 12-15% kasus, pneumonitis interstisial berkembang, yang mengalami perkembangan balik setelah penghentian pengobatan dan kortikosteroid. Metotreksat memiliki sedikit efek pada kelangsungan hidup. Efek obat pada perjalanan sirosis bilier primer sangat beragam. Secara umum, dengan penyakit ini, resep obat tidak boleh; itu hanya digunakan dalam uji klinis yang sedang berlangsung.

Colchicine menghambat sintesis kolagen dan meningkatkan penghancurannya. Pada pasien dengan sirosis bilier primer, obat ini meningkatkan fungsi sintetis hati, namun tidak mempengaruhi kelangsungan hidup. Colchicine - obat yang murah dan hampir tidak memiliki efek samping, namun keefektifannya pada sirosis empedu primer harus diakui minimal.

Asam uroksoksikol adalah asam empedu hidrofilik hati yang tidak beracun, yang mengurangi kemungkinan hepatotoksisitas asam empedu endogenik. Ini mahal, digunakan dalam dosis total 13-15 mg per 1 kg berat badan 2 kali sehari: setelah makan malam dan setelah makan malam. Studi plasebo yang dilakukan di Prancis menunjukkan bahwa asam ursodeoxycholic memperlambat perkembangan penyakit ini, meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi kebutuhan akan transplantasi hati. Tingkat bilirubin dalam serum berkurang. Dengan tingkat dasar bilirubin yang tinggi dan adanya sirosis, hasil pengobatan lebih buruk. Sebuah studi di Kanada menunjukkan hasil yang kurang menggembirakan: kadar bilirubin serum menurun, indikator biokimia membaik, namun manifestasi klinis, pola histologis di hati, kelangsungan hidup atau durasi pengobatan sebelum transplantasi hati tidak berubah. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan di klinik Mayo dengan menggunakan plasebo, pasien yang mendapat asam ursodeoxycholic hanya menunjukkan sedikit peningkatan pada saat kadar bilirubin serum berlipat ganda. Gambaran histologis di hati tidak berubah. Pada tahap awal penyakit, hasilnya lebih baik. Sebuah meta-analisis dari hasil semua penelitian mengenai masalah ini menunjukkan peningkatan harapan hidup dan durasi pengobatan yang signifikan namun kecil sebelum transplantasi hati. Asam uroksoksikol dalam pengobatan sirosis bilier primer tidak dapat dianggap sebagai obat mujarab. Meski begitu, itu harus diresepkan untuk semua pasien, kecuali pasien di stadium akhir, yang dijadwalkan melakukan transplantasi hati. Sulit untuk memutuskan apakah akan mengobati asam ursodeoxycholic pada pasien pada tahap awal asimtomatik; Keputusan dibuat sendiri-sendiri, dengan mempertimbangkan biaya pengobatan.

Kombinasi pengobatan dengan dosis obat yang lebih rendah mungkin lebih efektif, misalnya colchicine dan ursodeoxycholic acid atau ursodeoxycholic acid dan methotrexate dapat dikombinasikan.

Saat ini, tidak ada terapi spesifik yang cukup efektif untuk sirosis empedu primer. Pada tahap awal penyakit ini, beberapa perbaikan adalah karena penggunaan asam ursodeoxycholic.

Penelitian yang dilakukan kurang banyak, singkat, mencakup sejumlah kecil pasien. Dengan penyakit yang begitu lama dan mudah menguap, sulit untuk mendeteksi efek jangka panjang yang signifikan secara statistik dari efek apapun. Dalam penelitian apapun, jumlah pasien di setiap kelompok harus ditunjukkan. Pada tahap awal asimtomatik penyakit ini, pasien dengan kesehatan yang baik sama sekali tidak membutuhkan pengobatan. Dengan prognosis yang tidak menguntungkan dan penyakit yang luas, efek pengobatan juga tidak mungkin terjadi. Studi ini harus mencakup kelompok-kelompok dalam tahap-tahap lanjutan dari penyakit ini. Saat mengevaluasi keefektifan metode pengobatan apa pun, perlu dibangun berdasarkan hasil uji klinis terkontrol yang besar.

Pendarahan varises varises kerongkongan esofagus dapat berkembang pada tahap awal, bahkan sebelum perkembangan sirosis nodular sejati. Oleh karena itu, tidak mengherankan jika perilaku shampoo portocaval pada pasien tersebut memiliki efek positif. Encephalopati hati jarang berkembang. Yang terutama menguntungkan adalah hasil pengobatan pasien dari kelompok berisiko rendah. Dalam beberapa kasus, shredra portosystemic transgular transversal secara efektif dengan bantuan stent.

Batu empedu, jika tidak menyebabkan rasa sakit parah atau tidak terletak di saluran empedu yang umum, sebaiknya tidak diangkat. Indikasi untuk kolesistektomi terjadi sangat jarang, pasien tidak dapat ditoleransi dengan baik.

Transplantasi hati

Transplantasi hati ditunjukkan dalam kasus penurunan aktivitas pasien yang signifikan, saat ia praktis tidak dapat meninggalkan rumah. Indikasi untuk transplantasi hati juga gatal yang tidak dapat diobati, asites, ensefalopati hati, perdarahan dari vena varises-kerongkongan, infeksi berulang. Transplantasi lebih berhasil dan secara ekonomi lebih menguntungkan, jika diproduksi pada tahap awal penyakit. Kemungkinan pasien harus dirujuk ke pusat transplantasi hati pada tingkat bilirubin serum 150 μmol / l (9 mg%).

Kelangsungan hidup dalam transplantasi meningkat secara signifikan. Kelangsungan hidup tahunan setelah transplantasi hati adalah 85-90%, dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun mencapai 60-70%. Pada 25% kasus, perlu melakukan transplantasi kedua, biasanya karena perkembangan sindrom dari saluran empedu yang hilang. Setelah operasi, kondisi pasien sering membaik secara signifikan.

Meskipun dalam beberapa bulan pertama titer AMA serum menurun, kemudian meningkat lagi. Mungkin, penyakit ini muncul kembali akibat lesi hati yang ditransplantasikan. Dalam satu kelompok, tanda-tanda histologis kambuhnya penyakit 1 tahun setelah transplantasi terungkap pada 16% pasien. Gejala penyakit biasanya tidak ada, meski beberapa pasien mengalami gatal.

Selama 1-3 bulan pertama terjadi penurunan kepadatan tulang, yang bisa menimbulkan konsekuensi bencana. Mungkin, osteoporosis disebabkan oleh istirahat dan terapi kortikosteroid. Setelah 9-12 bulan setelah transplantasi dimulai pembentukan tulang baru dan peningkatan densitasnya.

Kolangiopati imun

Hampir 5% pasien dengan onset penyakit, yang mengingatkan pada sirosis bilier primer, AMA dalam serum tidak terdeteksi. Pada saat yang sama, titer tinggi AHA dan antibodi terhadap aktin ditemukan dalam serum. Manifestasi klinis penyakit ini biasanya tidak ada. Perubahan histologis pada hati sesuai dengan pola sirosis bilier primer. Penunjukan prednisolon menyebabkan beberapa perbaikan pada parameter klinis dan biokimia. Secara histologis, penurunan peradangan diamati di hati, namun lesi saluran empedu tetap ada, dan kadar GGTP dalam serum sangat tinggi. Penyakit dalam kasus ini adalah kombinasi sirosis empedu primer dan hepatitis kronik autoimun.

Ramalan cuaca

Jalannya sirosis bilier primer dengan tidak adanya gejala tidak dapat diprediksi, yang menciptakan kesulitan yang signifikan dalam mendiagnosis penyakit pada pasien dan anggota keluarganya. Dalam beberapa kasus, gejalanya tidak berkembang sama sekali, yang lain menunjukkan kemunduran progresif. Saat ini, pasien dengan sirosis bilier primer di stadium akhir dengan bantuan transplantasi hati berhasil menyelamatkan nyawa.

Jangka hidup dengan aliran asimtomatik sirosis bilier primer tidak menurun dibandingkan dengan indeks pada populasi. Waktu perkembangan gejala yang dijelaskan dalam literatur sangat berbeda, yang mungkin ditentukan oleh karakteristik kelompok studi pasien dan metode penelitian. Durasi penyakit tergantung pada waktu diagnosis. Di pusat-pusat khusus, misalnya di Mayo Clinic atau Royal Free Hospital, pasien dengan stadium lanjut penyakit ini biasanya diamati, jadi kemungkinan manifestasi klinis mereka lebih tinggi daripada pasien di pusat regional, misalnya di Oslo atau di Newcastle. Secara umum, manifestasi klinis pada pasien dengan sirosis bilier primer asimtomatik berkembang setelah 2-7 tahun.

Dalam kasus manifestasi klinis, prediksi sangat penting, karena memungkinkan penentuan waktu optimal untuk transplantasi hati. Jika kadar bilirubin dalam serum terus melebihi 100 μmol / l (6 mg%), maka umur pasien tidak akan melebihi 2 tahun. Selain itu, kelangsungan hidup berkurang dengan adanya manifestasi klinis, pada pasien lansia dengan hepatosplenomegali, asites dan kadar albumin serum di bawah 435 μmol / L (3 g%). Prognosisnya lebih buruk jika pemeriksaan histologis menunjukkan nekrosis tahap, kolestasis, fibrosis dan sirosis bridging.

Varises berkembang pada 31% pasien rata-rata setelah 5,6 tahun, dan 48% di antaranya kemudian mengalami perdarahan. Kemungkinan varises lebih tinggi dengan kadar bilirubin serum yang tinggi dan dengan perubahan histologis yang nyata. Jika varises kerongkongan terdeteksi, tingkat kelangsungan hidup sepanjang tahun adalah 83%, dan dalam 3 tahun - 59%. Setelah perdarahan pertama, tingkat kelangsungan hidup selama tahun ini adalah 65%, dan selama 3 tahun - 46%.

Tidak ada satu model yang dapat menilai secara akurat kelangsungan hidup pasien individual. Model ini tidak memperhitungkan sejumlah faktor yang mencerminkan dinamika penyakit. Mereka tidak dapat memprediksi komplikasi mendadak yang mengancam jiwa, seperti perdarahan dari varises.

Tahap terminal berlangsung sekitar 1 tahun dan ditandai dengan eksaserbasi ikterus cepat di latar belakang hilangnya kedua xanthoma dan gatal. Tingkat albumin dan kolesterol total dalam serum berkurang. Kembangkan edema dan asites. Pada tahap terminal ada episode ensefalopati hepatik dengan perdarahan yang sulit dihentikan, biasanya dari varises esofagus varises. Penyebab kematian juga bisa menjadi infeksi bersamaan, kadang sepsis yang disebabkan oleh bakteri gram negatif.

Sirosis bilier primer biasanya berlanjut ke stadium akhir dalam 15-20 tahun, walaupun istilah ini bervariasi. Sirosis empedu primer tidak dapat mempengaruhi kualitas hidup selama bertahun-tahun. Pada pasien dengan penyakit asimtomatik dari penyakit ini, tanda klinis biasanya muncul dalam 2-7 tahun, namun mungkin muncul dalam 10-15 tahun. Setelah munculnya gejala klinis, harapan hidup rata-rata adalah 10 tahun. Gejala prognostik perkembangan penyakit cepat adalah peningkatan gejala yang cepat, perkembangan perubahan histologis, usia pasien lanjut usia, munculnya edema, adanya penyakit autoimun yang terkait dan perubahan bilirubin, albumin, PV atau MHO. Prognosisnya tidak baik jika gatal lenyap, kontrak xantoma dan menurunkan kadar kolesterol serum.

Sirosis bilier primer hati adalah penyakit hati autoimun yang ditandai dengan penghancuran progresif saluran empedu intrahepatik yang menyebabkan kolestasis, sirosis hati dan gagal hati. Pasien biasanya tidak mengeluh, tetapi mereka mungkin mengeluh kelelahan, atau mereka mungkin memiliki tanda-tanda kolestasis (misalnya gatal, steatorrhea) dan sirosis hati (misalnya hipertensi portal, asites). Studi laboratorium menunjukkan kolestasis, peningkatan kadar IgM, dan adanya antibodi antimitochondrial karakteristik dalam serum. Biopsi hati biasanya diperlukan untuk memverifikasi diagnosis dan tahap prosesnya. Pengobatan meliputi asam ursodeoxycholic, cholestyramine (dengan gatal), tambahan vitamin yang larut dalam lemak, dan dengan perkembangan penyakit - transplantasi hati.

[44]