Hepatitis kronis

Hepatitis kronis adalah proses peradangan difus polietiologis di hati, yang berlangsung lebih dari 6 bulan (Rekomendasi Kongres Gastroenterologi Eropa (Roma, 1988) dan Dunia (Los Angeles, 1994)). Tidak seperti sirosis hati, hepatitis kronis tidak mengganggu arsitektur hati.

Penyebab utamanya adalah virus hepatitis B atau C, proses autoimun (hepatitis autoimun) dan obat-obatan. Banyak pasien tidak memiliki riwayat hepatitis akut, dan tanda pertama hepatitis kronis adalah peningkatan kadar aminotransferase yang asimtomatik. Pada beberapa pasien, manifestasi pertama penyakit ini adalah sirosis hati atau komplikasinya (misalnya, hipertensi portal). Biopsi hati diperlukan untuk memastikan diagnosis, mengklasifikasikan, dan menentukan tingkat keparahan proses tersebut.

Terapi ditujukan untuk mengobati komplikasi dan penyebab yang mendasarinya (misalnya glukokortikoid untuk hepatitis autoimun, terapi antivirus untuk hepatitis virus). Transplantasi hati biasanya diindikasikan pada tahap akhir penyakit.

Hepatitis kronik merupakan penyakit yang tersebar luas. Menurut AF Bluger dan N. Novitsky (1984), prevalensi hepatitis kronik adalah 50-60 pasien per 100.000 penduduk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Apa penyebab hepatitis kronis?

Hepatitis kronis secara umum didefinisikan sebagai penyakit yang berlangsung lebih dari 6 bulan, meskipun jangka waktu ini bersifat acak. Virus hepatitis B (HBV) dan virus hepatitis C (HCV) merupakan penyebab hepatitis kronis yang paling umum; 5-10% infeksi HBV (dengan atau tanpa koinfeksi hepatitis D) dan sekitar 75% infeksi HCV menjadi kronis. Virus hepatitis A dan E tidak menyebabkan hepatitis kronis. Meskipun mekanisme perkembangan kronisitas belum sepenuhnya dipahami, kerusakan hati terutama ditentukan oleh respons imun tubuh terhadap infeksi.

Banyak kasus bersifat idiopatik. Persentase tinggi kasus hepatitis kronis idiopatik memiliki ciri-ciri menonjol berupa cedera hepatoseluler imun (hepatitis autoimun), termasuk adanya penanda imun serologis; asosiasi dengan haplotipe antigen histocompatibility yang merupakan karakteristik penyakit autoimun (misalnya, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); predominasi limfosit T dan sel plasma dalam sediaan histologis lesi hati; gangguan imunitas seluler dan fungsi imunoregulasi dalam studi in vitro; asosiasi dengan penyakit autoimun lainnya (misalnya, artritis reumatoid, anemia hemolitik autoimun, glomerulonefritis proliferatif) dan respons positif terhadap terapi glukokortikoid atau imunosupresan. Terkadang hepatitis kronis memiliki manifestasi hepatitis autoimun dan gangguan hati kronis lainnya (misalnya, sirosis bilier primer, hepatitis virus kronis). Kondisi ini disebut sindrom tumpang tindih.

Banyak obat, termasuk isoniazid, metildopa, nitrofuran, dan terkadang parasetamol, dapat menyebabkan hepatitis kronis. Mekanisme hepatitis bergantung pada obat dan dapat melibatkan respons imun yang berubah, pembentukan zat antara sitotoksik, atau gangguan metabolisme yang ditentukan secara genetik.

Penyebab hepatitis kronis lainnya meliputi hepatitis alkoholik dan steatohepatitis nonalkoholik. Yang lebih jarang, hepatitis kronis disebabkan oleh defisiensi alfa _1- antitripsin atau penyakit Wilson.

Sebelumnya, hepatitis kronis diklasifikasikan berdasarkan ciri histologis dan meliputi hepatitis kronis persisten, hepatitis lobular kronis, dan hepatitis kronis aktif. Klasifikasi terakhir memperhitungkan etiologi, intensitas peradangan dan nekrosis (tingkat keparahan), dan derajat fibrosis (stadium), yang ditentukan oleh pemeriksaan histologis. Peradangan dan nekrosis berpotensi reversibel; fibrosis biasanya ireversibel.

Penyebab hepatitis kronis

Gejala Hepatitis Kronis

Manifestasi klinisnya bervariasi. Pada sekitar sepertiga kasus, manifestasi klinis berkembang setelah hepatitis akut, tetapi paling sering terjadi secara bertahap. Banyak pasien yang tidak bergejala, terutama pada infeksi HCV kronis. Tanda-tanda seperti malaise, anoreksia, dan kelelahan sering muncul, terkadang disertai demam ringan dan rasa tidak nyaman yang samar di perut bagian atas. Penyakit kuning biasanya tidak ada. Seringkali, terutama pada infeksi HCV, manifestasi klinis pertama adalah tanda-tanda penyakit hati kronis (misalnya, splenomegali, spider veins atau stars vaskular, eritema palmaris, nyeri di sisi kanan ). Beberapa pasien dengan hepatitis kronis dapat mengalami kolestasis. Dalam proses autoimun, terutama pada wanita muda, manifestasi penyakit dapat melibatkan hampir semua sistem tubuh dan mencakup fitur-fitur seperti jerawat, amenore, artralgia, kolitis ulseratif, fibrosis paru, tiroiditis, nefritis, dan anemia hemolitik.

Infeksi HCV kronis terkadang dikaitkan dengan lichen planus (lichen Wilson), vaskulitis mukokutan, glomerulonefritis, porfiria kutanea tarda, dan mungkin limfoma sel B non-Hodgkin. Sekitar 1% pasien mengalami krioglobulinemia disertai kelelahan, mialgia, artralgia, neuropati, glomerulonefritis, dan ruam (urtikaria, purpura, atau vaskulitis leukositoklastik); krioglobulinemia asimtomatik lebih umum terjadi.

Diagnosis Hepatitis Kronis

Diagnosis harus dipertimbangkan pada pasien dengan gejala serupa, temuan insidental aminotransferase yang meningkat, dan riwayat hepatitis akut. Tes fungsi hati (jika belum pernah dilakukan sebelumnya) harus mencakup serum ALT dan AST, alkali fosfatase, dan bilirubin. Peningkatan aminotransferase merupakan temuan laboratorium yang paling khas. Meskipun kadar enzim dapat bervariasi, kadarnya biasanya 100–500 IU/L. ALT biasanya lebih tinggi daripada AST. Kadar aminotransferase mungkin normal pada hepatitis kronis jika penyakitnya stabil, terutama pada infeksi HCV.

Fosfatase alkali biasanya normal atau sedikit meningkat, tetapi terkadang dapat meningkat tajam. Bilirubin biasanya normal pada kasus ringan dan tanpa perkembangan penyakit. Namun, perubahan pada tes laboratorium ini tidak spesifik dan mungkin disebabkan oleh penyakit lain, seperti penyakit hati akibat alkohol, hepatitis virus akut berulang, dan sirosis bilier primer.

Jika hasil tes laboratorium mengonfirmasi manifestasi klinis hepatitis, tes serologis untuk virus dilakukan untuk menyingkirkan HBV dan HCV. Jika tes ini tidak mengonfirmasi etiologi virus, pengujian lebih lanjut diperlukan. Tes awal meliputi penentuan autoantibodi, imunoglobulin, dan kadar alfa1-antitripsin. Anak-anak dan remaja diskrining untuk penyakit Wilson dengan penentuan kadar seruloplasmin. Peningkatan imunoglobulin serum menunjukkan hepatitis autoimun kronis, tetapi tidak definitif. Hepatitis autoimun biasanya didiagnosis dengan adanya antibodi antinuklear (ANA) dalam titer lebih besar dari 1:80 (pada orang dewasa) atau 1:20 (pada anak-anak), antibodi anti-otot polos, atau antibodi mikrosom hati dan ginjal tipe 1 (anti-LKMI).

Berbeda dengan hepatitis akut, biopsi hati diperlukan jika diduga ada hepatitis kronis. Beberapa kasus hepatitis kronis mungkin hanya disertai nekrosis hepatoseluler ringan dan infiltrasi sel inflamasi, biasanya di area venula porta, dengan arsitektur asinus normal dan sedikit atau tidak ada fibrosis. Kasus seperti itu jarang terlihat secara klinis dan biasanya tidak berkembang menjadi sirosis. Pada kasus yang lebih parah, biopsi biasanya menunjukkan nekrosis periportal dengan infiltrasi sel mononuklear, disertai fibrosis periportal dan proliferasi saluran empedu dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Arsitektur asinus dapat terdistorsi oleh area cedera dan fibrosis, dan terkadang sirosis yang nyata dikaitkan dengan ciri-ciri hepatitis yang sedang berlangsung. Biopsi juga dilakukan untuk menilai tingkat keparahan dan stadium penyakit.

Dalam kebanyakan kasus, penyebab spesifik hepatitis kronis tidak dapat diidentifikasi melalui biopsi, meskipun kasus akibat infeksi HBV dapat dibedakan dengan adanya hepatosit berbintik dan pewarnaan spesifik komponen HBV. Hepatitis autoimun biasanya memiliki infiltrasi limfosit dan sel plasma yang lebih menonjol. Pasien dengan bukti histologis tetapi tidak serologis hepatitis autoimun kronis harus dievaluasi untuk berbagai variannya; banyak di antaranya mungkin berhubungan dengan sindrom tumpang tindih.

Serum albumin dan PT harus diukur untuk menilai tingkat keparahan proses tersebut; albumin rendah dan PT yang memanjang merupakan ciri khas gagal hati. Jika gejala atau tanda krioglobulinemia berkembang pada hepatitis kronis, terutama pada hepatitis C kronis, kadar krioglobulin dan faktor reumatoid harus diukur; kadar faktor reumatoid yang tinggi dan kadar komplemen yang rendah juga menunjukkan krioglobulinemia.

Pasien dengan hepatitis B kronis harus menjalani pemeriksaan ultrasonografi tahunan dan pemeriksaan alfa-fetoprotein serum untuk menyingkirkan karsinoma hepatoseluler, meskipun efektivitas biaya dari pendekatan ini masih kontroversial. Pasien dengan hepatitis C kronis harus diskrining untuk HCC hanya jika terjadi sirosis.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Pengobatan hepatitis kronis

Tujuan pengobatan adalah untuk mengobati komplikasi (misalnya, asites, ensefalopati) dan penyebab yang mendasarinya. Obat-obatan yang mungkin menyebabkan hepatitis harus dihentikan. Penyakit yang mendasari seperti penyakit Wilson harus diobati. Pada hepatitis B virus kronis, profilaksis kontak mungkin bermanfaat; glukokortikoid dan obat imunosupresif harus dihindari karena dapat meningkatkan replikasi virus. Profilaksis kontak tidak diperlukan untuk infeksi HCV.

Pengobatan hepatitis autoimun

Glukokortikoid, dengan atau tanpa azatioprin, memperpanjang kelangsungan hidup pada pasien dengan hepatitis autoimun. Prednisolon biasanya diberikan dengan dosis 30–40 mg secara oral sekali sehari, kemudian diturunkan ke dosis terendah yang mempertahankan aminotransferase pada kadar normal atau mendekati normal. Beberapa peneliti memberikan azatioprin secara bersamaan dengan dosis 1–1,5 mg/kg secara oral sekali sehari; yang lain menambahkan azatioprin hanya jika prednisolon dosis rendah tidak mempertahankan supresi. Sebagian besar pasien memerlukan terapi dosis rendah jangka panjang. Transplantasi hati hanya diindikasikan pada stadium akhir penyakit.

Pengobatan Hepatitis B Kronis

Pengobatan diindikasikan pada pasien HBeAg positif dengan kadar aminotransferase tinggi. Terapi ditujukan untuk menghilangkan DNA HBV dan mengubah pasien dari HBeAg menjadi anti-HBe; hilangnya serum HBsAg terjadi pada sekitar 10% pasien. Interferon (IFN, biasanya IFN-a 2b) atau lamivudine digunakan untuk pengobatan.

Interferon diberikan secara subkutan dengan dosis 5 juta IU setiap hari atau 10 juta IU secara subkutan tiga kali seminggu selama 4 bulan. Pada sekitar 40% pasien, regimen ini menghilangkan DNA HBV dan menginduksi serokonversi menjadi anti-HBe; efek positif biasanya ditandai dengan peningkatan sementara kadar aminotransferase. Interferon diberikan melalui suntikan dan sering kali tidak dapat ditoleransi dengan baik. 1-2 dosis pertama menyebabkan sindrom mirip flu. Kemudian, interferon dapat menyebabkan kelelahan, malaise, depresi, supresi sumsum tulang, dan, jarang terjadi, infeksi bakteri atau gangguan autoimun. Pada pasien dengan sirosis lanjut, interferon dapat mempercepat perkembangan gagal hati, sehingga sirosis merupakan kontraindikasi terhadap penggunaannya. Kontraindikasi lainnya termasuk gagal ginjal, imunosupresi, transplantasi organ, sitopenia, dan penyalahgunaan zat. Pasien dengan infeksi HBV dan koinfeksi dengan virus hepatitis D biasanya kurang responsif terhadap terapi. Tidak seperti hepatitis C kronis, penggunaan interferon pegilasi pada hepatitis B kronis belum diteliti dengan baik, tetapi laporan awal tampak menggembirakan.

Alternatifnya, lamivudine 100 mg secara oral sekali sehari diberikan. Meskipun lamivudine, tidak seperti interferon, memiliki sedikit efek samping, ia juga memerlukan terapi jangka panjang, seringkali selama bertahun-tahun. Lamivudine mengurangi kadar DNA HBV dan aminotransferase pada hampir semua pasien, tetapi kambuh terjadi setelah menghentikan obat sebelum serokonversi dari HBeAg menjadi anti-HBeg. Serokonversi terjadi pada sekitar 15-20% pasien setelah satu tahun pengobatan, meningkat menjadi sekitar 40% setelah 3 tahun. Perkembangan resistensi terhadap obat umum terjadi pada pengobatan jangka panjang. Tidak seperti interferon, lamivudine dapat diberikan kepada pasien dengan sirosis lanjut karena infeksi HBV, karena tidak memicu perkembangan gagal hati. Kombinasi interferon dan lamivudine tampaknya tidak lebih berhasil daripada terapi dengan salah satu obat saja.

Adefovir (diminum) kemungkinan akan menjadi obat standar untuk mengobati hepatitis B kronis, tetapi diperlukan penelitian lebih lanjut. Obat ini umumnya aman, dan resistensi jarang terjadi.

Transplantasi hati sebaiknya dipertimbangkan hanya pada tahap akhir penyakit hati yang disebabkan oleh HBV, tetapi infeksi menyerang cangkok secara agresif dan prognosisnya kurang baik dibandingkan dengan transplantasi hati yang dilakukan untuk indikasi lain. Terapi lamivudine jangka panjang setelah transplantasi meningkatkan hasil.

Pengobatan Hepatitis C Kronis

Pada hepatitis C kronis, pengobatan diindikasikan jika kadar aminotransferase meningkat dan hasil biopsi menunjukkan adanya proses peradangan aktif dengan perkembangan fibrosis. Terapi ditujukan untuk menghilangkan RNA HCV (respons berkelanjutan), yang disertai dengan normalisasi kadar aminotransferase secara konstan dan penghentian perkembangan histologis proses tersebut.

Terapi kombinasi dengan interferon pegilasi plus ribavirin memberikan hasil yang lebih baik. Interferon-2b pegilasi dengan dosis 1,5 mcg/kg secara subkutan seminggu sekali dan interferon-2a pegilasi dengan dosis 180 mcg secara subkutan seminggu sekali memberikan hasil yang sebanding. Ribavirin biasanya diberikan dengan dosis 500-600 mg secara oral dua kali sehari, meskipun dosis 400 mg dua kali sehari mungkin cukup untuk genotipe 2 dan 3 virus tersebut.

Genotipe dan viral load HCV ditentukan sebelum pengobatan, karena keduanya memengaruhi rejimen pengobatan. Genotipe 1 adalah yang paling umum dan relatif resistan terhadap terapi. Terapi kombinasi diberikan selama 1 tahun; respons berkelanjutan diamati pada sekitar 45-50% pasien. Hasilnya lebih baik pada pasien dengan penyakit dini dan kurang baik pada pasien dengan sirosis lanjut. Viral load HCV harus ditentukan setelah 3 bulan; jika kadar RNA belum menurun setidaknya 2 log dibandingkan dengan awal, pengobatan dihentikan.

Genotipe 2 dan 3 yang kurang umum lebih mudah diobati. Terapi kombinasi hanya diperlukan selama 6 bulan dan menghasilkan respons yang lengkap dan berkelanjutan pada sekitar 75% pasien. Perawatan yang lebih lama tidak meningkatkan hasil.

Dengan interferon pegilasi, efek sampingnya mirip dengan interferon standar, tetapi mungkin agak kurang parah. Pada beberapa pasien dengan efek samping yang parah, pengobatan harus dihentikan. Obat harus digunakan dengan hati-hati dan tidak boleh digunakan pada pasien dengan ketergantungan obat atau gangguan kejiwaan mayor. Ribavirin umumnya ditoleransi dengan baik tetapi sering menyebabkan anemia hemolitik; dosis harus dikurangi jika hemoglobin turun hingga kurang dari 10 g/dL. Ribavirin bersifat teratogenik pada pria dan wanita; pasien harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dan selama 6 bulan setelah selesainya pengobatan. Pasien yang tidak toleran terhadap ribavirin harus diberikan interferon pegilasi, tetapi monoterapi interferon tidak seefektif terapi kombinasi. Monoterapi ribavirin tidak memiliki efek.

Di sebagian besar pusat transplantasi, indikasi paling umum untuk transplantasi hati pada pasien dewasa adalah sirosis progresif akibat infeksi HCV. Meskipun infeksi HCV kambuh pada cangkok, perjalanan infeksi biasanya berlarut-larut dan tingkat kelangsungan hidup jangka panjang relatif tinggi.

Prognosis Hepatitis Kronis

Prognosis sangat bervariasi. Hepatitis kronis yang disebabkan oleh obat sering kali sembuh total setelah penghentian obat. Kasus yang tidak diobati akibat infeksi HBV dapat sembuh (jarang), berkembang dengan cepat, atau berkembang perlahan selama satu dekade menjadi sirosis. Pemulihan sering kali dimulai dengan memburuknya penyakit sementara dan mengakibatkan serokonversi HBeAg menjadi anti-HBe. Infeksi HDV bersamaan mengakibatkan bentuk hepatitis B kronis yang paling parah; tanpa pengobatan, sirosis berkembang pada 70% pasien. Hepatitis C kronis yang tidak diobati berkembang menjadi sirosis pada 20–30% pasien, meskipun proses ini dapat memakan waktu puluhan tahun. Hepatitis autoimun kronis biasanya dapat diobati tetapi kadang-kadang menyebabkan fibrosis progresif dan sering kali sirosis.

Hepatitis B kronis meningkatkan risiko berkembangnya karsinoma hepatoseluler; risiko juga meningkat dengan hepatitis C kronis, tetapi hanya jika sirosis hati berkembang.