Insulinoma

Insulinoma adalah tumor endokrin pankreas yang paling umum. Ini mencakup 70-75% tumor aktif hormonal pada organ ini. Insulinoma bisa soliter dan multipel, dalam 1-5% kasus tumor merupakan komponen adenomatosis endokrin multipel. Ini dapat terjadi pada semua usia, tetapi paling sering pada orang berusia 40-60 tahun, dengan frekuensi yang sama pada pria dan wanita. Tumor jinak mendominasi (sekitar 90% kasus). Insulinoma dapat terlokalisasi di bagian pankreas mana pun. Pada sekitar 1% pasien, ia terletak di luar pankreatis - di omentum, dinding lambung, duodenum, hilum limpa dan area lainnya. Ukuran tumor bervariasi dari beberapa milimeter hingga 15 cm diameter, paling sering mencapai 1-2 cm.

Sebagian besar sel dalam tumor adalah sel B, tetapi ada juga sel A, sel tanpa granula sekretori, mirip dengan sel saluran ekskresi. Insulinoma ganas dapat bermetastasis ke berbagai organ, tetapi paling sering ke hati.

Faktor patogenetik utama pada insulinoma adalah produksi dan sekresi insulin yang tidak terkontrol, terlepas dari kadar glukosa darah (dengan peningkatan produksi insulin oleh sel tumor, kemampuan mereka untuk menyimpan propeptida dan peptida berkurang).Hipoglikemia akibat hiperinsulinisme menyebabkan sebagian besar gejala klinis.

Bersamaan dengan insulin, sel insulinoma juga dapat memproduksi peptida lain dalam jumlah yang meningkat - glukagon, PP.

Insulinoma adalah tumor sel beta pulau Langerhans yang mengeluarkan insulin berlebih, yang dimanifestasikan oleh kompleks gejala hipoglikemik. Nama-nama berikut untuk penyakit ini dapat ditemukan dalam literatur: insuloma, penyakit hipoglikemik, hipoglikemia organik, sindrom Harris, hiperinsulinisme organik, apudoma yang mengeluarkan insulin. Istilah yang saat ini diterima secara umum adalah insulinoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi

Tumor yang mensekresi insulin ditemukan pada semua kelompok usia - dari bayi baru lahir hingga lansia, tetapi paling sering menyerang orang yang paling sehat - dari usia 30 hingga 55 tahun. Di antara jumlah total pasien, anak-anak berjumlah sekitar 5%.

Penyebab insulinoma

Segera setelah Banting dan West menemukan insulin pada tahun 1921, gejala overdosis insulin dalam penggunaan klinis sediaan komersial pada pasien diabetes melitus mulai diketahui. Hal ini memungkinkan Harris merumuskan konsep hipoglikemia spontan yang disebabkan oleh peningkatan sekresi hormon ini. Sejumlah upaya untuk mengidentifikasi dan mengobati dengan insulin dilakukan pada tahun 1929, ketika Graham pertama kali berhasil mengangkat tumor yang mensekresi insulin. Sejak saat itu, telah ada laporan dalam literatur dunia tentang sekitar 2.000 pasien dengan neoplasma sel beta yang berfungsi.

Tidak diragukan lagi bahwa gejala insulinoma berhubungan dengan aktivitas hormonalnya. Hiperinsulinisme adalah mekanisme patogenetik utama yang menjadi dasar seluruh kompleks gejala penyakit ini. Sekresi insulin yang konstan, tidak mematuhi mekanisme fisiologis yang mengatur homeostasis dalam kaitannya dengan glukosa, menyebabkan perkembangan hipoglikemia, glukosa darah diperlukan untuk fungsi normal semua organ dan jaringan, terutama otak, yang korteksnya menggunakannya lebih intensif daripada semua organ lainnya. Sekitar 20% dari semua glukosa yang masuk ke dalam tubuh dihabiskan untuk fungsi otak. Sensitivitas khusus otak terhadap hipoglikemia dijelaskan oleh fakta bahwa, tidak seperti hampir semua jaringan tubuh, otak tidak memiliki cadangan karbohidrat dan tidak dapat menggunakan asam lemak bebas yang bersirkulasi sebagai sumber energi. Ketika glukosa berhenti memasuki korteks serebral selama 5-7 menit, perubahan ireversibel terjadi pada sel-selnya, dan elemen korteks yang paling berdiferensiasi mati.

Bahasa Indonesia: Ketika kadar glukosa menurun menjadi hipoglikemia, mekanisme yang ditujukan pada glikogenolisis, glukoneogenesis, mobilisasi asam lemak bebas, dan ketogenesis diaktifkan. Mekanisme ini terutama melibatkan 4 hormon - norepinefrin, glukagon, kortisol, dan hormon pertumbuhan. Rupanya, hanya yang pertama dari mereka yang menyebabkan manifestasi klinis. Jika reaksi terhadap hipoglikemia dengan pelepasan norepinefrin terjadi dengan cepat, pasien mengalami kelemahan, tremor, takikardia, berkeringat, kecemasan, dan rasa lapar; gejala dari sistem saraf pusat meliputi pusing, sakit kepala, penglihatan ganda, gangguan perilaku, dan kehilangan kesadaran. Ketika hipoglikemia berkembang secara bertahap, perubahan yang terkait dengan sistem saraf pusat berlaku, dan fase reaktif (terhadap norepinefrin) mungkin tidak ada.

Gejala insulinoma

Gejala insulinoma biasanya mencakup kedua kelompok gejala tersebut dengan tingkat yang berbeda-beda, tetapi adanya gangguan neuropsikiatri dan rendahnya kesadaran dokter tentang penyakit ini sering menyebabkan fakta bahwa, karena kesalahan diagnosis, pasien dengan insulinoma dirawat dalam waktu lama dan tidak berhasil dengan berbagai diagnosis. Diagnosis yang salah dilakukan pada % pasien dengan insulinoma.

Gejala insulinoma biasanya dipertimbangkan dengan penekanan pada manifestasi serangan hipoglikemik, meskipun pada periode interiktal terdapat gejala yang mencerminkan efek merusak hipoglikemia kronis pada sistem saraf pusat. Lesi ini terdiri dari insufisiensi pasangan saraf kranial VII dan XII tipe sentral; asimetri refleks tendon dan periosteal. Terkadang refleks patologis Babinsky, Rossolimo, Marinescu-Radovic dapat dideteksi. Pada beberapa pasien, gejala insufisiensi piramida tanpa refleks patologis dicatat. Gangguan aktivitas saraf yang lebih tinggi pada periode interiktal diekspresikan dalam penurunan memori dan kinerja mental, hilangnya keterampilan profesional, yang sering memaksa pasien untuk terlibat dalam pekerjaan yang kurang terampil.

Kesalahan diagnosis pada pasien dengan insulinoma

Diagnosa	%
Epilepsi	34
Tumor otak	15
Gangguan peredaran darah otak	15
Distonia vegetatif-vaskular	11
Sindrom diensefalik	9
Psikosis	5
Efek sisa infeksi saraf	3
Neurastenia (gangguan saraf)	3
Kemabukan	2
Keracunan dan lainnya	3

Periode hipoglikemia akut merupakan akibat dari kegagalan faktor kontrainsular dan sifat adaptif sistem saraf pusat. Paling sering, serangan berkembang pada dini hari, yang dikaitkan dengan jeda panjang (malam) dalam asupan makanan. Biasanya, pasien tidak dapat "bangun". Ini bukan lagi tidur, tetapi gangguan kesadaran dengan kedalaman yang bervariasi, yang menggantikannya. Untuk waktu yang lama, mereka tetap bingung, melakukan gerakan berulang yang tidak perlu, dan menjawab pertanyaan sederhana dalam suku kata tunggal. Kejang epileptiform yang diamati pada pasien ini berbeda dari kejang yang sebenarnya dalam durasinya yang lebih lama, kedutan kejang koreoform, hiperkinesis, dan gejala neurovegetatif yang melimpah. Meskipun perjalanan penyakitnya panjang, pasien tidak mengalami perubahan kepribadian karakteristik yang dijelaskan pada penderita epilepsi.

Kondisi hipoglikemia pada pasien dengan insulinoma sering kali memanifestasikan dirinya dalam serangan agitasi psikomotorik: beberapa orang terburu-buru, meneriakkan sesuatu, mengancam seseorang; yang lain bernyanyi, menari, menjawab pertanyaan tanpa relevansi, memberi kesan mabuk. Terkadang hipoglikemia pada insulinoma dapat memanifestasikan dirinya dalam keadaan seperti mimpi: pasien pergi atau pergi ke arah yang tidak ditentukan dan kemudian tidak dapat menjelaskan bagaimana mereka berakhir di sana. Beberapa melakukan tindakan antisosial - mereka buang air kecil saat dibutuhkan, terlibat dalam berbagai konflik yang tidak bermotivasi, dapat membayar dengan benda apa pun alih-alih uang. Perkembangan serangan paling sering berakhir dengan gangguan kesadaran yang parah, yang darinya pasien dibawa keluar dengan infus larutan glukosa intravena. Jika bantuan tidak diberikan, maka serangan hipoglikemia dapat berlangsung dari beberapa jam hingga beberapa hari. Pasien tidak dapat menggambarkan sifat serangan, karena mereka tidak ingat apa yang terjadi - amnesia retrograde.

Hipoglikemia akibat insulinoma terjadi saat perut kosong. Gejalanya tidak jelas dan dapat menyerupai berbagai gangguan kejiwaan dan neurologis. Gangguan sistem saraf pusat meliputi sakit kepala, kebingungan, halusinasi, kelemahan otot, kelumpuhan, ataksia, perubahan kepribadian, dan mungkin, seiring perkembangannya, kehilangan kesadaran, kejang, dan koma. Gejala otonom ( pusing, lemas, tremor, palpitasi, berkeringat, lapar, nafsu makan meningkat, gugup) sering kali tidak ada.

Untuk lebih jelasnya, baca artikel: Gejala insulinoma

Diagnostik insulinoma

Tes fungsional digunakan dalam diagnostik insulinoma. Tes yang banyak digunakan adalah tes puasa 24 jam dengan diet rendah kalori (dengan karbohidrat dan lemak terbatas) selama 72 jam. Pasien dengan insulinoma mengalami gejala hipoglikemia, tetapi bahkan tanpa gejala, konsentrasi glukosa darah tercatat di bawah 2,77 mmol/l pada siang hari. Sel insulinoma secara otonom memproduksi insulin terlepas dari kadar glukosa darah, dan rasio insulin/glukosa tinggi (karena penurunan glukosa dan peningkatan kadar insulin), yang merupakan patognomonik. Akurasi diagnostik tes puasa hampir 100%.

Tes penekan insulin juga digunakan. Keadaan hipoglikemia diinduksi oleh pengenalan insulin eksogen. Biasanya, penurunan konsentrasi glukosa darah yang disebabkan oleh insulin eksogen menyebabkan penekanan pelepasan insulin endogen dan C-peptida. Sel insulinoma terus memproduksi hormon tersebut. Kadar C-peptida yang tinggi, tidak proporsional dengan konsentrasi glukosa yang rendah, menunjukkan adanya insulinoma. Nilai diagnostik tes ini sama tingginya dengan tes puasa. Kerugian dari tes ini adalah bahwa pada pasien dengan insulinoma, tidak mungkin untuk menghindari perkembangan hipoglikemia dan neuroglukopenia, yang memerlukan kondisi rawat inap untuk pelaksanaannya.

Uji provokasi insulin ditujukan untuk melepaskan insulin endogen melalui pemberian glukosa intravena (0,5 g/kg) atau glukagon (1 mg) atau turunan sulfonilurea hipoglikemik (misalnya, tolbutamid dengan dosis 1 g). Namun, peningkatan insulin serum pada pasien dengan insulinoma secara signifikan lebih tinggi daripada pada individu sehat hanya pada 60-80% kasus. Frekuensi uji stimulasi pelepasan insulin positif meningkat secara signifikan dengan pemberian glukosa dan kalsium secara bersamaan (5 mg/kg). Sel insulinoma lebih sensitif terhadap stimulasi kalsium daripada sel B normal. Selain itu, uji ini mengkompensasi perkembangan hipoglikemia dengan infus glukosa.

Bersamaan dengan penentuan glukosa serum puasa, insulin, dan C-peptida, pengujian proinsulin radioimun dapat membantu mendiagnosis insulinoma. Akan tetapi, hiperproinsulinemia mungkin terjadi tidak hanya pada pasien dengan hiperinsulinisme organik, tetapi juga pada pasien dengan uremia, sirosis hati, tirotoksikosis, dan pada individu yang telah mengonsumsi insulin atau obat hipoglikemik, misalnya, untuk tujuan bunuh diri.

Untuk lebih jelasnya baca artikel: Diagnosis insulinoma

[ 7 ], [ 8 ]

Perbedaan diagnosa

Bedakan hipoglikemia spontan dari penyakit ekstrapankreas tanpa hiperinsulinisme: dari insufisiensi pituitari dan/atau adrenal, kerusakan hati berat (produksi glukosa tidak mencukupi), tumor ganas ekstrapankreas, seperti fibrosarkoma besar (peningkatan konsumsi glukosa), galaktosemia dan penyakit penyimpanan glikogen (defisiensi enzim), dari penyakit SSP (konsumsi karbohidrat tidak mencukupi). Diagnosis dibantu oleh data klinis dan laboratorium yang spesifik untuk masing-masing kelompok penyakit di atas. Untuk membedakannya dari insulinoma, kadar insulin imunoreaktif puasa dan peptida C diukur bersama dengan kadar glukosa dan uji tantangan glukosa dankalsium. Hiperinsulinemia dan uji tantangan insulin positif akan menunjukkan insulinoma. Tes puasa dan diet hipokalori dikontraindikasikan dalam beberapa kasus (misalnya, pada hipokortisme primer atau sekunder).

Perlu dilakukan diagnosis banding antara hipoglikemia organik dan toksik (alkohol, serta yang disebabkan oleh obat, yang disebabkan oleh pemberian insulin atau turunan sulfonilurea hipoglikemik). Hipoglikemia alkoholik terjadi tanpa hiperinsulinemia. Pemberian insulin eksogen atau obat hipoglikemik menyebabkan peningkatan kadar insulin imunoreaktif dalam darah dengan kadar C-peptida normal atau menurun, karena kedua peptida tersebut terbentuk dalam jumlah yang sama dari proinsulin dan memasuki aliran darah.

Pada bentuk hiperinsulinisme reaktif (pasca makan) - peningkatan tonus saraf vagus, pradiabetes melitus, sindrom dumping lambat - kadar glukosa darah puasa normal.

Pada bayi baru lahir dan anak kecil, hiperplasia sel islet, nesidioblastosis, kadang-kadang ditemukan, yang dapat menjadi penyebab hipoglikemia organik (nesidioblast adalah sel epitel saluran pankreas kecil yang berdiferensiasi menjadi sel yang kompeten terhadap insulin). Pada anak kecil, nesidioblastosis tidak dapat dibedakan dari insulinoma berdasarkan data klinis dan laboratorium.

Pengobatan insulinoma

Secara umum, efektivitas pengobatan bedah insulinoma mencapai 90%. Angka kematian akibat operasi adalah 5-10%. Insulinoma superfisial soliter kecil pada pankreas biasanya dienukleasi melalui pembedahan. Jika adenoma soliter tetapi besar dan terlokalisasi jauh di dalam jaringan badan atau ekor kelenjar, jika beberapa formasi badan atau ekor (atau keduanya) terdeteksi, jika insulinoma tidak terdeteksi (keadaan atipikal), pankreatektomi subtotal distal dilakukan. Dalam kurang dari 1% kasus, lokalisasi ektopik insulinoma diamati, terletak di zona peripankreas dinding duodenum atau di daerah periduodenal; dalam kasus ini, deteksi tumor hanya mungkin dilakukan dengan pencarian menyeluruh selama operasi. Dalam kasus lokalisasi proksimal insulinoma ganas yang dapat dioperasi, pankreatikoduodenektomi (operasi Whipple) diindikasikan. Pankreatektomi total dilakukan ketika pankreatektomi subtotal tidak efektif.

Jika hipoglikemia berlanjut, diazoksida dapat digunakan, dimulai dengan dosis awal 1,5 mg/kg secara oral dua kali sehari, bersama dengan natriuretik. Dosis dapat ditingkatkan menjadi 4 mg/kg. Analog somatostatin oktreotida (100-500 mcg subkutan 2-3 kali sehari) tidak selalu efektif dan harus dipertimbangkan pada pasien dengan hipoglikemia berkelanjutan yang refrakter terhadap diazoksida. Pasien yang merespons oktreotida dapat diberikan obat secara intramuskular pada 20-30 mg sekali sehari. Pasien yang menerima oktreotida juga harus diberikan enzim pankreas karena oktreotida menghambat sekresi enzim pankreas. Obat lain yang memiliki efek kecil dan bervariasi pada sekresi insulin termasuk verapamil, diltiazem, dan fenitoin.

Jika gejala insulinoma berlanjut, kemoterapi dapat digunakan, tetapi efektivitasnya terbatas. Streptozotocin efektif dalam 30% kasus, dan dalam kombinasi dengan 5-fluorouracil, efektivitasnya mencapai 60% dengan durasi hingga 2 tahun. Obat-obatan lain termasuk doxorubicin, chlorozotocin, dan interferon.

Untuk lebih jelasnya baca artikel: Pengobatan insulinoma